W jaki sposob komórka reguluje ekspresję genów kodujacych receptory węchowe, noveyy777 - Darwin i jego bzdury
[ Pobierz całość w formacie PDF ]
Jak komórka węchowa „decyduje się” na dany typ receptora węchowego? Ekspresja genów kodujących receptory węchowe ma charakter monogenowy - w danej komórce węchowej powstaje jeden typ receptora, oraz monoalleliczny - tylko jeden z alleli kodujących dany typ receptora ulega ekspresji w konkretnej komórce węchowej (Mombaerts, 2004). Ma to ogromne znaczenie dla powstania prawidłowo funkcjonującego zmysłu węchu. Charakterystyczny wzór ekspresji genów kodujących receptory węchowe decyduje o kluczowych właściwościach komórki węchowej, istotnych dla recepcji i percepcji zapachów. Kłębuszki (ang. glomerulus) opuszki węchowej (ang. olfactory bulb) „zbierają” aksony komórek węchowych, w których ekspresji ulega konkretny allel genu kodującego dany typ receptora. W związku z tym typ receptora decyduje o projekcji aksonu komórki węchowej do określonego kłębuszka węchowego (Barnea, 2004; Firestein, 2005). W ten sposób typ receptora określa nie tylko rodzaj ligandu, będącego źródłem informacji czuciowej, ale także obszary mózgu, do których dotrze ta informacja. Mechanizmy molekularne stojące za monogenowym oraz monoallelicznym charakterem ekspresji genów, kodujących receptory węchowe są stopniowo odkrywane. Ssaki, w tym człowiek, posiadają setki genów kodujących receptory węchowe. Istnieją dwa modele, będące próbą wytłumaczenia w jaki sposób w danej komórce węchowej ekspresji ulega tylko jeden z nich. Zgodnie z pierwszą propozycją (ang. deterministic model) istnienie kilkuset genów kodujących receptory pociąga za sobą istnienie kilkuset typów komórek węchowych. Oznaczałoby to występowanie ogromnej różnorodności elementów regulatorowych związanych z omawianymi genami, a także mnogość (odpowiadających im) układów czynników transkrypcyjnych. Dowody empiryczne świadczą jednak na korzyść innej hipotezy – probabilistycznej (stochastycznej). Zakłada się, że elementy regulatorowe genów kodujących receptory węchowe są podobne (przynajmniej w przypadku genów ulegających ekspresji w danej strefie nabłonka węchowego), tak jak odpowiadające im kompleksy czynników transkrypcyjnych. Określony gen miałby być wyrażany z pewnym prawdopodobieństwem, zaś specjalny mechanizm odpowiadałby za stabilny charakter ekspresji danego genu przez całe życie komórki węchowej (Shykind, 2004). Serizawa i wsp. (2003) opisali region regulatorowy kontrolujący ekspresję zespołu kilku mysich genów kodujących receptory węchowe. Autorzy zaproponowali mechanizm, zgodnie z którym im bliżej sekwencji regulatorowych znajduje się promotor danego genu, tym większe prawdopodobieństwo, że gen ten ulegnie ekspresji. Ponieważ transkrypcja miałaby być aktywowana tylko z jednego promotora, to w danym locus ekspresji ulegałby tylko jeden gen. Dokonano również innego odkrycia. Wykazano, że białkowy produkt ekspresji genu kodującego receptor węchowy pełni rolę regulatora, kontrolując ekspresję innych genów dla receptorów węchowych. Powstawanie funkcjonalnych cząsteczek receptora węchowego danego typu hamuje powstawanie cząsteczek receptorów innych typów (ujemne sprzężenie zwrotne, ang. negative feedback) (Serizawa i wsp., 2003). Istnieją dodatkowe fakty zgodne z zaproponowanym modelem. Jeśli z pierwotnie „wybranego” promotora ekspresji ulega gen, którego produkt białkowy jest niefunkcjonalny, lub produkt ten w ogólne nie powstaje (np. gdy po sekwencji promotora następuje sekwencja jedynie genu reporterowego, a nie sekwencje kodujące odpowiedniego genu; szczególnie częsty model doświadczalny w badaniach nad węchem in vitro), to uruchomiona zostaje ekspresja genu z odrębnego promotora (może to być drugi z alleli danego genu). Ekspresja pierwszego genu ulega stopniowo zahamowaniu (Serizawa i wsp., 2003, Lewcock & Reed, 2004). Dzięki takiemu mechanizmowi (ang. gene switching) można mieć pewność, że cząsteczki receptora, powstające w danej komórce węchowej, będą funkcjonalne. Wydaje się ponadto, że takie „przełączanie” ekspresji „z promotora na promotor”, to nie tylko mechanizm naprawczy, ale także naturalna własność komórek węchowych, których aksony nie osiągnęły jeszcze kłębuszków węchowych w opuszce (Shykind i wsp., 2004). Specyficznym przykładem sekwencji, których ekspresja wymaga „przełączenia na nowy promotor” są pseudogeny należące do omawianej rodziny genów. W genomie człowieka znajduje się ich blisko 300 (Malnic i wsp., 2004). Pseudogeny te, pomimo dużego podobieństwa sekwencji względem innych genów z rodziny kodującej receptory węchowe, są niefunkcjonalne. Początkowo, w bardzo niewielkiej części komórek węchowych, zapoczątkowana zostaje transkrypcja pseudogenów – szybko jednak następuje zmiana aktywnego promotora. Warto zauważyć, że z jednej strony w komórce dochodzi ostatecznie do ekspresji genu kodującego funkcjonalny receptor, z drugiej zaś utrzymywana jest w genomie pula pseudogenów. Choć w pierwszej chwili może się to wydawać mało oczywiste, to pula ta stanowi prawdopodobnie istotne „tworzywo” procesu molekularnej ewolucji – jest bowiem rezerwuarem potencjalnej zmienności, różnorodności funkcjonalnych cząsteczek receptorów, których powstanie będzie wymuszone w przyszłości przez konieczność adaptacji organizmów do środowiska (Shykind i wsp., 2004). Wspomniano wcześniej, że ekspresja genów kodujących receptory węchowe ma charakter monoalleliczny. Tylko jeden z alleli genu kodującego dany typ receptora ulega ekspresji w konkretnej komórce węchowej. Molekularny mechanizm tego zjawiska pozostaje nieznany. Wydaje się jednak, że nie ma on charakteru inaktywacji takiej, jaka ma miejsce w przypadku chromosomu X w komórkach żeńskich. Ponieważ obserwowano „przełączanie” między obydwoma allelami danego genu kodującego receptor, to należy uznać, że loci te mogą być aktywne transkrypcyjnie. Do pełnego zrozumienia opisywanych tu zjawisk brakuje jeszcze informacji o naturze „czynnika” stanowiącego swoisty sygnał w pętli ujemnego sprzężenia zwrotnego, hamującego aktywację nowego promotora, jeśli w komórce powstają już funkcjonalne cząsteczki receptorowe. Modelem najczęściej przywoływanym w literaturze jest zjawisko tak zwanego wykluczenia allelicznego (ang. allelic exclusion) – opisane w komórkach układu odpornościowego, polega na ekspresji allela matczynego, bądź ojcowskiego (ale nie obu) genów kodujących łańcuch ciężki i łańcuchy lekkie immunoglobulin. Wiemy coraz więcej na temat molekularnego mechanizmu „wyłączającego” jeden z alleli immunoglobulinowych (o udziale kinaz tyrozynowych w Schweighoffer i wsp, 2003). Trudno powiedzieć jak daleko sięga analogia (oraz czy istnieje) między zjawiskiem wykluczenia allelicznego, a „przełączaniem” aktywności promotorów w komórkach węchowych (Serizawa i wsp., 2003; Shykind i wsp., 2004). Piśmiennictwo: 1. Barnea G (2004) Odorant receptors on axon termini in the brain. Science, 304:1468. 2. Firestein S (2005) A Nobel nose: the 2004 Nobel Prize in physiology and medicine. Neuron, 45:333-338. 3. Lewcock JW & Reed RR (2004) A feedback mechanism regulates monoallelic odorant receptor expression. Proc Natl Acad Sci USA, 101:1069-1074. 4. Malnic B, Godfrey PA, Buck LB (2004) The human olfactory receptor family. Proc Natl Acad Sci USA, 101:2584-2589. 5. Mombaerts P (2004) Genes and ligands for odorant, vomeronasal and taste receptors. Nat Rev Neurosci, 5:263-278. 6. Serizawa S (2003) Negative feedback regulation ensures the one receptor-one olfactory neuron rule in mause. Science, 302:2088-2094. 7. Schweighoffer E i wsp. (2003) Unexpected requirement for ZAP-70 in pre-B cell development and allelic exclusion. Immunity, 18:523-533. 8. Shykind BM i wsp. (2004) Gene switching and the stability of odorant receptor gene choice. Cell, 117:801-815. [ Pobierz całość w formacie PDF ] |