W poszukiwaniu genów schizofrenii, Pielęgniarstwo licencjat cm umk, III rok, Psychiatria i pielęgniarstwo ...
[ Pobierz całość w formacie PDF ]
//-->Artykuł poglądowy/ReviewarticleW poszukiwaniu genów schizofreniiIn search of schizophrenia genesJoanna Hauser, Monika Dmitrzak-WęglarzZakład Genetyki w Psychiatrii, Katedra Psychiatrii, Uniwersytet Medyczny im. Karola Marcinkowskiego w PoznaniuNeuropsychiatria i Neuropsychologia 2009; 4, 1: 1-9Adres do korespondencji:prof. dr hab. med. Joanna HauserZakład Genetyki w Psychiatriiul. Szpitalna 23/33, 60-572 Poznańe-mail: jhauser@amp.edu.plStreszczeniePatogeneza schizofrenii jest związana z interakcją wielugenów i czynników środowiskowych. Opublikowano po-nad 1200 badań asocjacyjnych, jednak ich wyniki są nie-jednoznaczne. Wyniki badań asocjacyjnych całego ge-nomu (GenomeWide Association Study– GWAS) wskazująna nowe, dotychczas nieznane geny, wymagają jednakreplikacji. W bazie danych, dostępnej w Internecie SzGe-ne, można znaleźć aktualne prace dotyczące badań ge-netycznych w schizofrenii. W metaanalizie badań aso-cjacyjnych w schizofrenii potwierdzono znaczenie16 genów (APOE,COMT, DAO, DRD1, DRD2,DRD4, DTNBP1, GABRB2, GABRB2B, HP, IL1B,MTHFR, PLXNA2, SCLC6A4, TP53iTPH1).W psychiatrii zrozumienie związku genu z określonymfenotypem jest na wstępnym etapie. Wyniki dotychcza-sowych badań wskazują jednak, że w badaniach gene-tycznych należy uwzględniać nie tylko kategorię dia-gnostyczną, np. schizofrenii, celowe jest takżeuwzględnienie fenotypów pośrednich, które są bardziejzwiązane z neurobiologią mózgu niż subiektywne obja-wy psychopatologiczne. Do endofenotypów w przypad-ku schizofrenii należą zaburzenia neuropsychologiczne,neurofizjologiczne, a także neuroanatomiczne.Słowa kluczowe:schizofrenia, genetyka, badania aso-cjacyjneAbstractThe pathogenesis of schizophrenia involvesthe interaction of many genes and environmental factors.In an effort to find potential genetic risk factors forschizophrenia, research groups have published over1200 genetic association studies with inconsistentresults. Also GWAS have been published, and newgenes have been identified, although replication studiesare necessary. To facilitate the interpretation of thesefindings, the on-line “SzGene” database systematicallyupdated all published genetic studies in schizophrenia.A meta-analysis of association studies showed significanteffects in 16 genes (APOE,COMT, DAO, DRD1,DRD2, DRD4, DTNBP1, GABRB2, GABRB2B, HP,IL1B, MTHFR, PLXNA2, SCLC6A4, TP53andTPH1).The elucidation of the genotype-phenotype relationshipis at an early stage, but current findings highlightthe need to consider alternative approaches toclassification for psychiatric genetic research. Ourunderstanding of brain mechanisms that link specificgene actions and products to the subjective experienceof psychopathological symptoms is likely to be bridgedby employing intermediate phenotypes in domains suchas cognition, neuropsychology and neuroanatomy.Key words:schizophrenia, genetics, association studiesWstępZaburzenia psychiczne należą do tzw. cho-rób złożonych. Obecnie przyjęty model wielo-czynnikowy chorób psychicznych zakładawspółudział czynników genetycznych i środo-wiskowych. Prawdopodobne modele dziedzi-czenia wielogenowego mogą być dwojakiego ro-dzaju. Pierwszy zakłada udział kilku genówo umiarkowanym efekcie (model oligogenicz-ny), drugi natomiast sugeruje współdziałaniedużej liczby genów o małym efekcie działania(model poligeniczny). W dziedziczeniu wielo-genowym pomiędzy genami dochodzi dointerakcji lub sumowania ich działania, a każ-dy z genów z osobna prawdopodobnie tylkoczęściowo przyczynia się do powstania choroby.Dodatkowo czynniki środowiska mogą modu-lować ekspresję i wzajemne oddziaływaniapomiędzy genami. Dlatego też badania gene-tyczne chorób złożonych wiążą się z wielomaproblemami metodologicznymi, ponieważ nieobserwuje się w tym przypadku prostej zależ-ności pomiędzy fenotypem i genotypem (Loh-mueller i wsp. 2003; Muesner i McGurk2004).Neuropsychiatria i Neuropsychologia20091Joanna Hauser, Monika Dmitrzak-WęglarzBadania rodzinW badaniach rodzin wykazano, że u krewnychprobanda z diagnozą schizofrenii istnieje zwięk-szone ryzyko zachorowania zarówno na schizo-frenię (SCH), jak i zaburzenia schizoafektywne(SA). U krewnych probanda z diagnozą zaburzeńafektywnych dwubiegunowych (CHAD) obser-wowano zwiększone ryzyko zachorowaniana CHAD, zaburzenia schizoafektywne i depre-sję (Gottesman 1991; Tsuang i Faraone 1990).W większości badań nie potwierdzono ro-dzinnego współwystępowania schizofreniii CHAD (Baron i wsp. 1982). Wyniki pojedyn-czych badań sugerują jednak, że istnieje praw-dopodobieństwo wspólnego, genetycznego ry-zyka zachorowania zarówno na chorobęafektywną dwubiegunową, jak i schizofrenię.W kilku rodzinach obserwowano przypadki za-chorowania zarówno na SCH, jak i CHAD(Hauser, Leszczyńska, Skibińska 2005; Popei Yurgelun-Todd 1990).Analiza genu kandydującegoDo zawężenia pola badawczego wykorzystu-je się analizęgenu kandydującego.Polega onana wybraniua priorigenu, który może mieć teo-retycznie związek z daną chorobą – są to naj-częściej geny funkcjonalne. Funkcjonalne zna-czenie genu kandydującego zwykle jest dobrzepoznane, podobnie jak jego produkt białkowy,którego nieprawidłowe działanie można wiązaćz etiopatogenezą choroby. Wybór genów kan-dydujących dla chorób psychicznych nawiązu-je do patogenetycznych hipotez choroby, np.biochemicznych koncepcji schizofrenii. Ograni-cza to w pewien sposób ich wybór, a ponadtostosując analizę tego typu, można pominąć ge-ny niepodejrzewane o związek z chorobą, o nie-znanej funkcji lub jeszcze nieopisane.W klasycznej analizie asocjacji wytypowanoliczne geny kandydujące w chorobach psychicz-nych. Badania asocjacyjne genów kandydują-cych związanych z dopaminergiczną, serotoni-nergiczną i neurorozwojową koncepcjąschizofrenii przeprowadzono w populacji pol-skiej (Dmitrzak i wsp. 2006; Kapelskii wsp. 2002; Kapelski i wsp. 2006; Kempistyi wsp. 2007; Skibińska i wsp. 2004). Niestety,w wielu przypadkach wyniki uzyskane przez au-torów z różnych ośrodków są sprzeczne. Wyni-ki badań asocjacyjnych wskazują, żenajmocniej-szymigenami w schizofrenii są:NRG1(neuregulina),DTNBP1(dysbindyna),DRD1-4(receptory dopaminowe 1–4),DISC1(disruptedin schizophrenia), COMT(katechol-O-metyl--transferaza). Jednak w wielu badaniach repli-kacyjnych nie potwierdzono asocjacji tych sa-mych markerów wymienionych genów.Podstawowym problemem badań asocjacyj-nych jest moc analiz statystycznych, co jestzwiązane ze stosunkowo nieliczną grupą bada-nych. Niedawno ukazała się praca, w którejprzeprowadzono badanie asocjacyjne genówkandydującej na znaczącej grupie chorych, ana-lizowano też kilkanaście genów. Sanders i wsp.(2008) w badaniu obejmującym 1870 chorychna schizofrenię/zaburzenia schizoafektywnei 2002 osób z grupy kontrolnej przeprowadzilibadanie asocjacyjne dotyczące 14 genów(789 SNP) kandydujących w schizofrenii.Do badań asocjacyjnych wybrano geny kandy-dujące:RGS4, DISC1, DTNBP1, STX7,TAAR6, PPP3CC, NRG1, DRD2, HTR2A,DAOA, AKT1, CHRNA7, COMT, ARVCF.Wyniki badań asocjacyjnych były negatywne.Autorzy wskazują, że prawdopodobnie mocanaliz statystycznych była zbyt mała, aby po-Genetyka molekularnaBadania z zakresu genetyki molekularnej do-tyczyły najczęściej oddzielnych kategorii dia-gnostycznych – schizofrenii i zaburzeń afektyw-nych dwubiegunowych, jednak wyniki tychprac wskazują, że niektóre geny związane sąz ryzykiem zachorowania zarówno na schizofre-nię, jak i chorobę afektywną dwubiegunową.Analiza asocjacjiAnaliza asocjacji polega na porównaniu czę-stości alleli w tym samymlocusu niespokrew-nionych osób chorych i osób zdrowych popula-cji ogólnej. Za pomocą metod genetykimolekularnej badany jest polimorfizm wybra-nego genu, a następnie określany jego związekz chorobą. Istotnym problemem metodologicz-nym w badaniach asocjacyjnych jest właściwydobór grupy kontrolnej. Właściwy oznaczaw tym przypadku spełnienie szeregu wymogów,takich jak uwzględnienie rozkładu płci, wieku,pochodzenia etnicznego. Trudności metodolo-giczne związane z tą metodą często dotyczą po-jęcia stratyfikacji populacji. Jest to zjawisko bę-dące rezultatem obecności w badanej populacjipodgrup o różnym pochodzeniu etnicznym,które istotnie różnią się częstością alleli. Możeto doprowadzić do stwierdzenia fałszywie pozy-tywnego, jak i fałszywie negatywnego związkuallelu z chorobą. Uniknięcie tego błędu jest nie-zwykle trudne ze względu na postępującą glo-balizację i migrację ludności.2Neuropsychiatria i Neuropsychologia2009W poszukiwaniu genów schizofreniitwierdzić asocjację. Sanders i wsp. (2008) uwa-żają, że badania asocjacyjne powinny zatemobejmować kilkutysięczną grupę chorych, ko-nieczne jest też badanie rzadko występującychpolimorfizmów, które mogą być związane z ry-zykiem zachorowania na schizofrenię. ZdaniemHamiltona (2008) geny analizowane w pracyzespołu Sandersa, mogą mieć istotne znaczniew określonych podtypach schizofrenii, natomiasttylko w niewielkim stopniu zwiększają ryzykozachorowania na schizofrenię opisywaną jakokategorię diagnostyczną.W badaniach asocjacyjnych coraz częściej ba-da się wpływ haplotypów ze względu na to, żeludzki genom może być postrzegany w postaciserii regionów o wysokiej nierównowadze sprzę-żeń zawierających ściśle określone kombinacjehaplotypów. Dlatego ocena LD i struktury ha-plotypów wybranych genów (kandydujących)może odgrywać szczególną rolę w badaniachmających na celu wykrycie genetycznego pod-łoża chorób o złożonej etiologii. Haplotypy moż-na oznaczać, przeprowadzając genotypowanielub na podstawie rodzinnych badań genetycz-nych. Pickard i wsp. (2008) genotypowali70 markerów typu SNP w genieNPAS3(neu-ronal PAS domain 3).Głównym wnioskiem z tejpracy jest opis czterech niezależnych regionówzawierających haplotypy protekcyjne i związa-nych z ryzykiem zachorowania na schizofrenięoraz chorobę afektywną dwubiegunową, któ-rych efekty się kumulują (tab. 1.).Metaanalizy badań asocjacyjnychW bazie danych PubMed można znaleźć po-nad 1200 prac asocjacyjnych dotyczących schi-zofrenii. Kompleksowa baza danych odnośniedo badań genetycznych w schizofrenii jest do-stępna online na stronie internetowejSchizoph-renia Research Forumforum.org. W bazie tej znajdują się zarównowyniki badań asocjacyjnych dla pojedynczychpolimorfizmów, badania typu metaanaliz, jakrównież wyniki badań prowadzonej wg nowejstrategiiGenome Wide Association Study(GWAS).Metaanaliza jest metodą analizy statystycz-nej uwzględniającą wyniki wielu opublikowa-nych prac, obejmuje zatem kilkutysięczne gru-py badanych, co zwiększa moc analizstatystycznych. Okazała się przydatna w anali-zie wyników badań asocjacyjnych zaburzeń psy-chicznych (Levinson 2005; Munafo 2006; Mu-nafo i Flint 2004).Metaanaliza przeprowadzona na podstawie ba-zy danych SzGene obejmowała analizę 1179 opu-blikowanych prac dotyczących analizy asocja-cji 3608 różnych wariantów 516 genów (Alleni wsp. 2008). W przeprowadzonym badaniu po-twierdzono asocjację 24 wariantów w 16 genach:APOE,COMT, DAO, DRD1, DRD2, DRD4,DTNBP1, GABRB2, GRIN2B, HP, IL1B,MTHFR, PLXNA2, SLC6A4, TP53, TPH1.Wartości ilorazu szans (OR) w badaniu SzGe-ne wahały się od 1,11 do 1,52 (średnia 1,23)Tabela 1. Wyniki analizy haplotypów polimorfizmów SNP genuNPAS3w schizofrenii (SCH) i chorobie afektywnej dwubiegunowej(CHAD) (Pickard 2008, zmodyfikowano)RegionMarker14115162522627353363738544555657rsrs4143873rs729217rs7141245rs173383rs243310rs1886782rs1315142rs1315151rs1315158rs1440199rs944086rs195859rs956884rs1952161AlleleC/TA/TA/TC/GC/TA/CC/GA/GC/GA/CA/GC/TG/TC/GGCT(54-56)GCGC(54-57)ryzyko CHAD + SCHprotekcja CHAD + SCH0,000120,0038CAGC(35-38)CAC(35-37)ryzyko CHAD + SCHprotekcja SCH0,00970,0187CCC(25-27)protekcja CHAD + SCH0,0071TT(14 i 15)GTA(25-27)protekcja CHADryzyko CHAD0,00140,0027HaplotypAT(15 i 16)Związekryzyko CHADp0,0016Neuropsychiatria i Neuropsychologia20093Joanna Hauser, Monika Dmitrzak-Węglarzi były podobne do OR wskazywanych w meta-analizach badań asocjacyjnych w przypadku in-nych chorób złożonych (WellcomeTrust Case Con-trol Consortium2007).Locipięciu wskazanych genów znajduje sięw regionie wskazanym w badaniu analizy sprzę-żeń:DRD2(11q23.1),GABRB2(5q34),DTNBP1(6p22.3),IL1B(2q13) orazCOMT(22q11.21) (Lewis 2003).W opublikowanych metaanalizach, podob-nie jak w przypadku metaanalizy SzGene, po-twierdzono asocjację następujących genów:APOA(Xu i wsp. 2006),DRD2(Glatti wsp. 2006),DRD4(Jönsson i wsp. 2003),GRIN 2B(Li i wsp. 2007),IL1B(Shirti wsp. 2006),MTHFR(Gilbody i wsp. 2007),DAOA(Li i wsp. 2006, Shi i wsp. 2008),SLC6A4 (Fan i wsp. 2005),TPH1(Lii wsp. 2006). Natomiast w badaniu SzGene niepotwierdzono asocjacji niektórych genów wska-zanych w poprzednich metaanalizach:BDNF(Zintzaras i wsp. 2007),DRD3(Jönssoni wsp. 2003),NRG1(Li i wsp. 2006; Munafoi wsp. 2006).Wskazane w metaanalizach geny są związanez dopaminergiczną, serotoninergiczną i gluta-minergiczną hipotezą patogenetyczną schizofre-nii (Toda i Abi-Dargham 2007; Winterer 2006;Meltzer i wsp. 2003; Blum i Mann 2002;Coyle 2006). Wyniki metaanalizy wskazały teżna kilka genów związanych z neurorozwojowąkoncepcją schizofrenii (Weinberger 1987). Shii wsp. (2008) przeprowadzili kolejną metaana-lizę wielu badań asocjacyjnych w schizofrenii.Badanie obejmowało 40 SNP (singlenucleotide poly-morphism)w 12najmocniejszychgenach wskaza-nych w badaniu Allen i wsp. (2008), analizowa-no klasyczne badania asocjacyjne oraz badaniarodzin. Shi i wsp. (2008) analizowali wyniki ba-dań dotyczących różnych grup etnicznych, tj.grupy kaukaskiej i azjatyckiej. W badaniuuwzględniono prace angielskojęzyczne, niewzięto pod uwagę prac, w których obserwowa-no odstępstwo od prawa Hardy’ego-Weinberga(HWE). Wyniki metaanalizy obejmującej całągrupę osób chorych na schizofrenię wykazałyasocjację polimorfizmów siedmiu genów:DAOA, DRD4, IL1B, MTHFR, PPP3CC,SLC6A4iTP53.Przy uwzględnieniu przynależ-ności do grup etnicznych okazało się, że asocja-cja kilku SNP genów (DRD4,GABRB2,PP3CC, TP35)dotyczy tylko grupy azjatyckiejbądź tylko grupy kaukaskiej (SLC6A4).Wyniki przeprowadzonej metaanalizy wska-zują, że ryzyko związane z pojedynczym poli-morfizmem genu jest niewielkie – OR:1,084–1,39, dlatego moc analiz statystycznychjest w tym przypadku niewielka, nawet jeśliw badaniu analizowano ok. 20 000 osób. Na-leży też podkreślić, że po zastosowaniu korek-ty wielokrotnego testowania tylko jeden SNPgenuGABRB2był nadal istotny statystycznie.Wskazuje się, że prawdopodobnie stosowaniekorekty Bonferroni jest zbyt konserwatywne.Nadal nie ma jednak konsensusu, czy należystosować korektę wielokrotnego testowaniaw przypadku analiz wielu polimorfizmów i wie-lu genów (Bertram i wsp. 2007; Huedo-Medi-na i wsp. 2006). Wątpliwości budzi też wyłą-czenie z metaanaliz badań, w którychstwierdzono odstępstwo od prawa Hardy’ego--Weinberga (HWE). W badaniach asocjacyj-nych odstępstwo od HWE może być związanez błędami w genotypowaniu i stratyfikacją po-pulacji (Cardon i Palmer 2003; Freedmani wsp. 2004; Hosting i wsp. 2004). Ostatniojednak sugeruje się, że w metaanalizach należyuwzględniać także te badania, w których wy-stępuje odstępstwo od HWE (Salantii wsp. 2005; Minelli i wsp. 2008).Badanie asocjacyjne całego genomu (GWAS)Genome Wide Association Study(GWAS) towieloetapowe badanie na skalę całego genomu,w którym wyzwaniem jest nie tylko genotypo-wanie ogromnej ilości polimorfizmów typu SNPprzy wykorzystaniu najnowszych technik, alerównież konceptualne i statystyczne podejściedo tak rozbudowanej bazy danych. BadaniaGWAS przyczyniły się do zidentyfikowania ge-nów związanych z patofizjologią chorób soma-tycznych, takich jak np. cukrzyca typu 1 i ty-pu 2 (Saxena i wsp. 2007). Należy podkreślić,że wyniki badań GWAS w przypadku choróbsomatycznych wskazują, że OR było stosunko-wo niewielkie (1,18–5,49 dla heterozygoti 1,48–18,52 dla homozygot), co sugeruje, żebadania GWAS powinny obejmować kilkuty-sięczne grupy badanych (WellcomeTrust CaseControl Consortium2007).W ostatnich 2 latach opublikowano kilkaprac GWAS dotyczących schizofrenii. Wynikitych badań są niejednoznaczne, nie potwierdzi-ły asocjacjinajmocniejszychgenów wskazanychw dotychczasowych badaniach asocjacyjnych.Shifman i wsp. (2008) przeprowadzili GWASw populacji Żydów, wykazując asocjacjęrs734145 w 4. intronie genu kodującego relinę(reelin) tylko w grupie kobiet chorych na schi-zofrenię. Relina, produkt genu, ma znaczeniew rozwoju mózgu (Rice i Curran 2001). W ba-4Neuropsychiatria i Neuropsychologia2009W poszukiwaniu genów schizofreniidaniach replikacyjnych w populacji europejskieji chińskiej potwierdzono asocjację, relatywne ry-zyko związane z tym genotypem w przypadkukobiet wynosiło 1,58.Wyniki tego badania sugerują, że niektóre ge-ny związane są z ryzykiem zachorowania na schi-zofrenię tylko przez kobiety (Shifmani wsp. 2008). Badania kliniczne dotyczące schi-zofrenii wskazują na różnice, np. w wieku począt-ku choroby oraz przebiegu choroby zależne od płci(Leung i Chue 2000). Różnice w obrazie klinicz-nym choroby zależne od płci mogą być zatemzwiązane z określoną patogenezą choroby, w ba-daniach genów kandydujących potwierdzono spe-cyficzne dla płci asocjacje (Chen i wsp. 2007).Kirov i wsp. (2008) w badaniu GWAS obej-mującym 574 trio (trio – osoba chora na schizo-frenię i jej rodzice) analizowali 550 000 SNP. Po-twierdzono asocjację rs11064768 genuCCDC60(coiled-domaingene)i rs893703 genuRBP1(retio-nol-binding protein)(Kirov i wsp. 2008). ZespółO’Donovana i wsp. (2008) w badaniu GWASwskazał na asocjację polimorfizmu genuZNF080Aw grupie chorych na SCH i CHAD.W kolejnym badaniu GWAS obejmują-cym 738 chorych na schizofrenię (badanieCATIE) i 733 osoby z grupy kontrolnej anali-zowano 492 000 SNP (Affymetrix). Wskazanona kilka genów, które mogą mieć związek z ry-zykiem zachorowania na schizofrenię (COMT,DISC1),jednak po zastosowaniu korekty wie-lokrotnego testowania zależności te nie byłyistotne statystycznie (Sullivan i wsp. 2008). Au-torzy wskazują, że istotnym problemem w ba-daniach GWAS jest moc analiz statystycznych.W badanej grupie, obejmującej ponad 700 osóbchorych i 700 osób z grupy kontrolnej, możliwejest stwierdzenie asocjacji w przypadku polimor-fizmu często występującego w populacji (10%).Brak pozytywnych wyników może wiązać sięrównież z tym, że zastosowane markery gene-tyczne (SNP) nie obejmowały dostateczniegę-storegionów genomu związanych z ryzykiemzachorowania na schizofrenię.Istotnym problemem jest także heterogennośćkliniczna i genetyczna kategorii diagnostycznej– schizofrenia. Model GWAS nie obejmuje inter-akcji genów i czynników środowiskowych, to mo-że także tłumaczyć fakt, że istniejące asocjacjegenetyczne nie zostały wykryte.Analiza zmienności liczby kopii fragmentówDNAW zrozumieniu genetycznego podłoża cho-rób złożonych oprócz zmienności typu SNPistotne znaczenie przypisuje się również zmien-ności struktury genetycznej, za którą odpowia-dają segmentalne duplikacje lub kopie sekwen-cji DNA o niskiej częstości powtórzeń (low-copyrepeats– LCRs). Dzięki temu niektóre regionynaszego genomu są szczególnie podatne na re-aranżacje genomowe. Dzięki technice porów-nawczej hybrydyzacji genomowej do mikroma-cierzy wykazano, że genomy ludzi różnią sięmiędzy sobą fragmentami DNA o wielkości na-wet do 2 mln par zasad. Zjawisko to określonomianem zmienności liczby kopii fragmentówDNA (copy-numbervariation– CNV). Zidenty-fikowane kopie CNV stanową 12% naszego ge-nomu. Średnia wielkość kopii CNV mieści sięw przedziale 81–341 kpz. W 58% zidentyfiko-wanych kopii CNV stwierdzono obecność ge-nów. Dlatego też rearanżacje DNA w większymstopniu niż zmiany pojedynczych nukleotydówmogą być odpowiedzialne za ewolucję gatunkuczłowieka, zmienność osobniczą, a może rów-nież za podatność i/lub powstawanie chorób.Większość kopii CNV jest prawdopodobnie tyl-ko wariantami polimorficznymi i nie manifestu-je się fenotypowo. Opublikowano ostatnio pra-ce, w których potwierdzono asocjację CNV zeschizofrenią. Potwierdzono aberracjelocizawiera-jącego cztery geny:EFNA5, GLUR7, CACNG2iAKAP5w populacji kanadyjskiej (Wilsoni wsp. 2006). Produkty białkowe w przypadkugenówGLUR7, CACNG2iAKAP5są związa-ne z neurotransmisją glutaminergiczną. Z ko-lei Kirov i wsp. (2008) wskazali na delecję w po-zycji 2p13.1 uszkadzającą genNRXN1orazduplikację powstałąde novow pozycji 15q13.1wydłużającej genAPBA2.FenotypIstotnym problemem w badaniach genetycz-nych zaburzeń psychicznych jest opis fenotypu.Diagnoza kliniczna schizofrenii nie jest bezpo-średnio związana z biologicznym patomechani-zmem choroby, dlatego badaniach asocjacyjnychnależy uwzględnić objawy psychopatologicznechoroby. Wykazano np., że geny (CRH1,CRHBP)związane z osią stresu (podwzgórze--przysadka-nadnercza) mogą mieć powiązaniez ryzykiem prób samobójczych chorych na schi-zofrenię (De Luca i wsp. 2008).Badania asocjacyjne niektórych genów zwią-zanych z ryzykiem zachorowania na schizofre-nię wykazały też związek z ryzykiem zachoro-wania na zaburzenia afektywne dwubiegunowe.Obserwowano asocjację polimorfizmu genuNRG1(neuregulina) orazDTNBP1(dysbindy-Neuropsychiatria i Neuropsychologia20095 [ Pobierz całość w formacie PDF ] |