W 18, Biofarmacja
[ Pobierz całość w formacie PDF ]
Wykþad 18 z biofarmacji 11.XII.01Ó Profesor dyktuje uzupeþnienie do zeszþego wykþadu (z dnia 4.XII) Wykorzystanie erytrocytw: sĢ to osþonki zbudowane z bþon komrkowych, w ktrych zaokludowana jest hemoglobina. Sama krew traci swĢ przydatnoĻę po okreĻlonym czasie, ale moŇna jĢ wykorzystaę do otrzymania erytrocytw. Wykorzystuje siħ fakt, Ňe na powierzchni erytrocytw jest ujemny þadunek elektryczny, wywoþany resztami kwasu neuraminowego, mogĢ wiħc tworzyę wiĢzania chemiczne typu addycyjnego z substancjami o charakterze dodatnim. Do wnħtrza erytrocytw sĢ wbudowywane substancje lipofilne, a takŇe hydrofilowe, bo mogĢ byę wiĢzane na zasadzie wiĢzaı wodorowych. Miħdzy wbudowanĢ substancjĢ i substancjĢ niezwiĢzanĢ z erytrocytem tworzy siħ stan rwnowagi, analogicznie jak ma to miejsce w przypadku kompleksu. Przy podaniu leku zwiĢzanego z erytrocytem (a), stħŇenie poczĢtkowe frakcji wolnej jest niŇsze, niŇ w podaniu doŇylnym (b), mniejsze sĢ wiħc skutki uboczne i dziaþanie toksyczne leku. C B A T Proleki Lek áukrytyÑ, prekursor leku farmakologicznie czynnego. Prekursor ten ulega w organizmie tym samym biotransformacjom, co inne zwiĢzki lecznicze, z tym, ze w tym przypadku mwimy o bioaktywacji, w wyniku ktrej powstaje substancja aktywna. Proleki stosuje siħ pod rŇnym kĢtem. ZaletĢ prolekw jest zwiħkszenie dostħpnoĻci biologicznej w stosunku do aktywnej substancji leczniczej, wiħksza trwaþoĻę leku, zamaskowanie przykrego smaku, polepszenie wchþanialnoĻci, zapobieganie dziaþaniu draŇniĢcemu przewd pokarmowy, czy tez zmiana drogi podania leku. W skþad proleku wchodzi nieaktywna farmakologicznie molekuþa substancji leczniczej, gþwnie w postaci soli, estrw, kompleksw lub innych pochodnych. W czasie biotransformacji nastħpuje hydroliza, dezaminacja, dekarboksylacja, utlenianie i najrzadziej redukcja na postaę farmakologicznie czynnĢ. Proces ten moŇe byę zlokalizowany w wĢtrobie, pod wpþywem enzymw osoczowych, enzymw przewodu pokarmowego (HCl ŇoþĢdka, enzymy jelita cienkiego), lub bezpoĻrednio w Ļcianie jelita. 1. Najstarszym prolekiem aspiryna, ktra jest prekursorem aktywnego kwasu salicylowego. Aspiryna ma wiħkszĢ lipofilnoĻę niŇ kwas salicylowy, przez co lepiej siħ wchþania z ŇoþĢdka. 2. Pivampicylina Î ester pivaloiloksymetylowy ampicyliny. Wolna ampicylina przy podaniu per os wchþania siħ tylko w 40%, natomiast proleku prawie 100%, hydrolizujĢc w osoczu do wolnego antybiotyku. Rysunek przedstawia poziom ampicyliny po podaniu antybiotyku w formie leku niezwiĢzanego (250mg ampicyliny) i proleku (358mgproleku, ktry odpowiada 250mg ampicyliny). Jak widaę wchþanianie z proleku jest wyŇsze. 6- 4- 2- t 59 c 3. Palmitynian chloramfenikolu Î lek do stosowania per os. Wolny chloramfenikol jest bardzo gorzki, zaĻ palmitynian jest nierozpuszczalny w wodzie, nie ma wiħc smaku. Ester chloramfenikolu hydrolizuje w przewodzie pokarmowym, a wchþoniħciu ulega sam antybiotyk. Przez stosowanie estru w okreĻlonej wielkoĻci rodnika alifatycznego moŇna sterowaę na jego szybkoĻę rozpuszczania, uzyskujĢc przedþuŇone dziaþanie. Przez zmieszanie czĢsteczek estru o rŇnych gradacjach, dziħki szybszej hydrolizie estru o krtszych þaıcuchach, moŇna uzyskaę dawkħ inicjujĢcĢ, a czĢstki wiħksze peþniĢ rolħ dawki podtrzymujĢcej. 4. Karbenicylina Î jest estrem indoamylowym penicyliny. Wolny lek ulega rozkþadowi i inaktywacji w kwaĻnym pH ŇoþĢdka, zaĻ ester jest niewraŇliwy na HCl. Jest wiħc to przykþad stabilizacji substancji leczniczej, gdzie wchþania siħ caþy ester, ulegajĢc pŅniejszej hydrolizie w osoczu. 5. Flufenazyna Î jest neuroeptykiem, ktry naleŇy podawaę w zastrzykach 3 razy dziennie po 1-5 mg substancji. W przypadku preparatu áMirenilÑ, (dekanian flufenazyny w oleju arachidowym z 5% alkokolem benzylowym 1 ) stosuje siħ dawke 25mg w jednym zastrzyku na 20-30 dni. W lecznictwie stosuje siħ takŇe enantan flufenazyny. Dziaþanie przedþuŇone preparatw uzyskuje siħ takŇe dziħki zastosowaniu oleju arachidowego: stanowi on rezerwuar leku w miħĻniach, o uwalnianiu decyduje wspþczynnik O/W, stĢd nastħpuje dopiero hydroliza proleku. W tym przypadku stosuje siħ zaleŇnoĻę szybkoĻci hydrolizy od dþugoĻci þaıcucha alifatycznego. SzybkoĻę ta jest odwrotnie proporcjonalna do dþugoĻci skþadnika lipofilnego. MoŇna stosowaę mieszaninħ estrw z dwoma podstawnikami, o rŇnej dþugoĻci þaıcucha, co pozwala lepiej kontrolowaę poziom leku we krwi. 6. Kapronian hydroksyprogesteronu Î zestryfikowana pochodna ma dziaþanie gestagenne, podobnie do progesteronu, dziaþa jednak powoli i dþugotrwale. Jest stosowany w postaci roztworu olejowego i wystarczy go podaę raz na 7-14 dni. 7. Pivmecylina - Dziaþa jako konserwant i jako solubilizator 60 laktam , prekursor mecylinamu. Antybiotyk moŇe byę podany tylko na drodze iniekcji doŇylnej, zaĻ prolek moŇe byę podany doustnie. Aspekty biofarmaceutyczne stosowania implantw. Implanty sĢ jednĢ z form podania leku na drodze parenteralnej. Od iniekcji rŇniĢ siħ tym, Ňe sĢ w postaci staþej, a nie pþynnej. W stosowaniu implantw istniejĢ pewne ograniczenia co do stosowania substancji leczniczych. Praktycznie implanty sĢ ograniczone do stosowania hormonw, bo sĢ substancjami uwalniajĢcymi siħ wolno i trwale, zapewniajĢc bardzo niski ich poziom w organizmie. Instalacja implantu odbywa siħ na drodze zabiegu chirurgicznego, poprzez naciħcie skry i umieszczenie tam odpowiedniej ksztaþtki, z ktrej nastĢpi uwalnianie substancji. InnĢ metodĢ jest umieszczenie implantu za pomocĢ grubej igþy, po uprzednim zastosowaniu znieczulenia miejscowego. Implanty muszĢ odpowiadaę czystoĻciĢ mikrobiologicznĢ lekom parenteralnym; nie mogĢ zawieraę pirogenw, co stanowi problem, bo czħsto w implantacjach stosuje siħ glukozħ, a jest ona ĻwietnĢ poŇywkĢ dla bakterii. Otrzymanie: implanty otrzymuje siħ poprzez proces tabletkowania lub wylewania stopionej masy do odpowiednich form. Substancja implantowana moŇe wystħpowaę w postaci zawiesiny, bĢdŅ roztworu staþego. Jako substancje pomocnicze stosuje siħ substancje rozpuszczalne w wodzie: glukozħ, fruktozħ albo inne substancje biodegradowalne. Uwolnienie substancji leczniczej odbywa siħ najczħĻciej na zasadzie erozji ksztaþtki, polegajĢcej na stopniowym rozpuszczaniu substancji pomocniczych. Nastħpuje wwczas 1 wymywanie zawiesiny substancji leczniczej, a pŅniej jej uwalnianie. JeŇeli substancja jest podana w formie roztworu staþego, wwczas po rozpuszczeniu substancji pomocniczych nastħpuje wytrĢcenie substancji leczniczej, a po rozrzedzeniu siħ substancji leczniczej nastħpuje powolne jej rozpuszczanie. W zwiĢzku z tym, Ňe pþyny ustrojowe charakteryzujĢ siħ staþym odczynem, wokþ rozpuszczajĢcego siħ implantu powstaje zmiana odczynu, zaleŇna od wþaĻciwoĻci chemicznych substancji leczniczej. Wchþanianie leku moŇna okreĻlię wzorem: R = k A D S R - Ļrednia szybkoĻę wchþaniania neutralnej, tzn.: nie ulegajĢcej dysocjacji substancji leczniczej z implantu k Î staþa proporcjonalnoĻci D Î wspþczynnik substancji leczniczej w pþynach ustrojowych S Î rozpuszczalnoĻę substancji leczniczej A Î Ļrednia powierzchnia implantu - gruboĻę warstwy dyfuzyjnej wokþ implantu Dla przypomnienia : D , = ; k T 6 r (Podobny wzr byþ w maĻciach, ale tam doszedþ wspþczynnik mikrotarcia.) gdzie D Î wspþczynnik dyfuzji; k , - staþa ( N R ), czyli staþa gazowa/liczbħ Avogadra T Î temperatura w Kelvinach R Î promieı molekuþy W wyniku rozpuszczania siħ substancji pomocniczych, wokþ implantu tworzy siħ cienka warstwa dyfuzyjna, ktra w przypadku lekw dysocjujĢcych tworzy swoisty ámikroklimatÑ, o odczynie wynikajĢcym z charakteru chemicznego tej substancji. SzybkoĻę rozpuszczania zaleŇy wwczas takŇe od stħŇenia jonw wodorowych: • dla substancji o charakterze kwaĻnym zaleŇnoĻę tĢ wyraŇa wzr: R = k D S 0 × + [ ] k a A H + a gdzie S 0 Î specyficzna rozpuszczalnoĻę k a Î staþa jonizacji kwasu [H + ] dotyczy stħŇenia jonw wodorowych w warstwie dyfuzyjnej • dla substancji o charakterze zasadowym: [ ] R k D S + H + = 1 0 × A k a a SzybkoĻę rozpuszczania i uwalniania zaleŇy takŇe od ksztaþtki, gdyŇ powierzchnia rozpuszczania ulega staþemu zmniejszaniu. NajczħĻciej stosuje siħ ksztaþtki eliptyczne, gdyŇ w ich przypadku zmiana ksztaþtu jest najmniej wyraŅna i ma maþy wpþyw na szybkoĻę w/w procesw. Stosuje siħ niekiedy pþaskie tabletki, charakteryzujĢce siħ duŇym stosunkiem powierzchni dolnej i grnej do powierzchni obwodu ( duŇy stosunek powierzchni daje pþaska tabletka). 61 1 [ Pobierz całość w formacie PDF ] |