W 3, Biofarmacja
[ Pobierz całość w formacie PDF ]
Wykþad nr 3 z biofarmacji Leki o krtkim T 1/2 i o duŇej rozpiħtoĻci pomiħdzy dziaþaniem toksycznym a terapeutycznym, dajĢ niebezpieczeıstwo kumulacji leku i moŇliwoĻę wystĢpienia efektw toksycznych. (Nie opracowuje siħ lekw o przedþuŇonym dziaþaniu dla substancji o dþugim T 1/2 , bo same w sobie stwarzajĢ komfort pacjentowi). Szybkie uwalnianie dawki podtrzymujĢcej powinno byę zrwnowaŇone szybkoĻciĢ eliminacji, przy zaþoŇeniu, Ňe caþa uwolniona dawka ulega wchþoniħciu, czyli e K l /K a <1. Gdyby K l /K a >1, wwczas nastĢpiþaby kumulacja substancji w przewodzie pokarmowym. Przykþady lekw o przedþuŇonym dziaþaniu: 1. Leki parenteralne (iniekcje) o przedþuŇonym dziaþaniu: preparaty iniekcyjne wstrzykuje siħ domiħĻniowo lub podskrnie, by uzyskaę zapas substancji leczniczej (tzw. Depot), z ktrego nastħpuje uwalnianie substancji leczniczej do krwi. a) Roztwory substancji leczniczych z dodatkiem substancji opŅniajĢcych wydzielanie, lub zmniejszajĢcych ich wydalanie przez nerki: np.: polokaina z adrenalinĢ, penicyliny, sulfonamidy, pas i dobr odpowiedniego blokera wydalania nerkowego, np.: propenecyd- bloker wpþywajĢcy na resorpcjħ zwrotnĢ kwasu moczowego, tzn. wzmaga jego wydalanie przez kanaliki krħte. b) Zawiesiny wodne w hydroŇelach Î w skþad ich wchodzi zmikronizowana substancja lecznicza i substancje pomocnicze tworzĢce oĻrodek dyspersyjny. ---Dla uzyskania rwnomiernego rozproszenia substancji uŇywa siħ tenzydw, aby zwiħkszyę zwilŇalnoĻę substancji, bo zazwyczaj jest to substancja lipofilowa ( czyli nierozpuszczalna w H 2 O) W tym celu stosuje siħ • polisorbaty Î Tween 60, Tween 80, • kopolimery oksyetylenoglikoli Î polioksypropyleny, pluronity • lecytynħ ---Aby zapobiec aglomeracji substancji, stosuje siħ peptyzatory. DysocjujĢ one w wodzie nadajĢc jej odpowiedni potencjaþ (poprzez þadunki jednoimienne). Jony wytwarzajĢ na powierzchni czĢstek uporzĢdkowanĢ warstwħ jednoimiennego þadunku, wiħc ulegajĢ odpychaniu i siħ nie zbijajĢ. W tym celu stosuje siħ: • fosforany • polifosforany • cytryniany (wpþywajĢ teŇ na ciĻnienie osmotyczne) ---Aby opŅnię sedymentacjħ/opadanie/ stosuje siħ • polimerw metylocelulozy • polimerw karboksymetylocelulozy • Ňelatynħ (zob.Janicki) ---Aby wyrwnaę ciĻnienie osmotyczne Î stosuje siħ substancje izotonizujĢce ---Zawsze stosuje siħ konserwanty, bo Ňeli nie moŇna sterylizowaę termicznie! Zawiesinħ podaje siħ domiħĻniowo, tworzy siħ depot, zawieszone czĢsteczki znajdujĢ siħ w stanie rwnowagi pomiħdzy czħĻciĢ rozpuszczonĢ i nierozpuszczonĢ. Teoretycznie jest to ukþad dynamiczny (taka liczba czĢsteczek przechodzi do roztworu, jaka siħ krystalizuje), a 8 roztwr jaki znajduje siħ w rwnowadze z zawiesinĢ, stanowi roztwr nasycony. Rozpuszczanie substancji leczniczej opisuje rwnanie Noyes-WhitneyÓa: dC − = K × A ( Ct Co ) dc/dt - rŇniczka opisujĢca szybkoĻę rozpuszczania; K - staþa procesu rozpuszczania; A - powierzchnia rozpuszczania; Cs - stħŇenie roztworu nasyconego Ct - StħŇenie roztworu po czasie t R - staþa gazowa N - liczba Avogadra r - promieı molekuþ ȵ - lepkoĻę D-wspþczynnik dyfuzji H- droga dyfuzji K = D H ( czyli wspþczynnik dyfuzji/droga dyfuzji); RT K = 6 N r dC − = D × A × ( Ct Cs ) dt H Zmianie ulega powierzchnia rozpuszczania (maleje) co sugerowaþoby, Ňe szybkoĻę rozpuszczania malaþaby. Zawsze jednak stosuje siħ dodatek substancji wielkoczĢsteczkowych (metylocelulozy) co zwiħksza lepkoĻę i wpþywa na szybkoĻę dyfuzji, co zapewnia staþe stħŇenie substancji leczniczej w rezerwuarze leku. JeŇeli Cs znajduje siħ w kompartmencie rezerwuarowym, a Ct w akceptorowym, to Cs>>>Ct i moŇna to zaniedbaę we wzorze: dC × = D × A C dt H Czynniki D,H,C sĢ staþe I co ma na celu utrzymanie staþej szybkoĻci rozpuszczania pomimo, Ňe powierzchnia stale maleje. Substancja zwiħkszajĢca lepkoĻę musi byę tak dobrana, Ňeby szybkoĻę dyfuzji byþa mniejsza od szybkoĻci rozpuszczania, wtedy mimo malejĢcej powierzchni stħŇenie bħdzie stabilne. ReasumujĢc: Depot rozpuszcza tyle substancji, ile uwalnia, dziħki polimerom. W leku o przedþuŇonym dziaþaniu szybkoĻę uwalniania musi byę mniejsza od szybkoĻci rozpuszczania. Zapewnia to wtedy staþe stħŇenie substancji leczniczej. Uwalnianie wwczas bħdzie zgodne z kinetykĢ zerowego rzħdu (tzn. pseudozerowego, bo w przyrodzie nie ma zerowego rzħdu), bo rozpuszczanie bħdzie wielkoĻciĢ staþĢ. C pocz bħdzie dziħki tym zaþoŇeniom szybciej odtwarzane do stanu roztworu nasyconego, w efekcie w tych samych jednostkach czasu bħdĢ zawsze siħ uwalniaþy jednakowe iloĻci leku. Czħsto, choę nie we wszystkich przypadkach Di jest dobrze rozpuszczalna. Np.: dodatek estru lub innej postaci morfologicznej krysztaþu, np. insulina krystaliczna z bezpostaciowĢ Î mieszanina 2 rŇnych gradacji, z ktrych kaŇda ma rŇnĢ rozpuszczalnoĻę. Mechanizm uwalniania leku z rezerwuaru do osocza przebiega zgodnie z I-wszym prawem dyfuzji Ficka, gdyŇ oĻrodek dyspergujĢcy i osocze stanowiĢ ten sam rozpuszczalnik. Czynnikiem napħdzajĢcym jest rŇnica stħŇeı. c) Zawiesiny olejowe: stosuje siħ vehiculum hamujĢce uwalnianie substancji leczniczej czyli oleje nieschnĢce lub syntetyczne substancje lipofilne Î oleinian metylu, merystynian izopropylowy.(4 rok) • zwiħkszenie lepkoĻci Î czħsto dodaje siħ stearynianu glinu, ktry w roztworze olejowym tworzy Ňele. • dla przyspieszenia rozpuszczania substancji leczniczej dodaje siħ solubilizatorw, np.:bezoesan benzylowy, alkohol benzylowy (ma teŇ wþaĻciwoĻci konserwujĢce) W zawiesinach olejowych rwnieŇ mamy do czynienia z tworzeniem depotu w tkance miħĻniowej, mamy wiħc dwa oĻrodki o rŇnej lipofilnoĻci, miħdzy ktrymi wystħpuje granica 9 dt lipofilno /hydrofilowa. Rozpuszczanie podlega tym samym prawom, ale uwalnianie z lipofilnego komponentu do komponentu hydrofilowego podlega prawom wspþczynnika podziaþu olej/woda. R = Cw Musi byę teŇ zachowana zaleŇnoĻę V uwalniania <V rozpuszczania , co zapewni jej staþe stħŇenie w pobliŇu roztworu nasyconego, wiħc stosunek stħŇenia w fazie olejowej do stħŇenia w fazie wodnej bħdzie jednakowy i staþy. StħŇenie w fazie olejowej jest stale odtwarzane do tej samej wartoĻci, zawsze wiħc podlega ekstrakcji ta same iloĻę substancji. Pomimo, Ňe poszczeglne procesy zachodzĢ z kinetykĢ pierwszego rzħdu, bħdziemy obserwowaę uwalnianie dawki podtrzymujĢcej zgodnie z kinetykĢ zerowego rzħdu. W przypadku preparatw parenteralnych dyspergujĢcych fazħ olejowĢ, stosowane sĢ proleki, czyli estry substancji z alkoholami alifatycznymi. 2. Leki enteralne Î doustne a) Tabletki pþaszczowe / tabletki rdzeniowe typu duplexÎ uwalnianie substancji leczniczej z preparatw doustnych, to tzw. dostħpnoĻę farmaceutyczna (czyli iloĻę substancji leczniczych przechodzĢcych do roztworu z danej postaci leku do kompartmentu akceptorowego).Do wyznaczenia jej stosujemy przepisy FP V: Zestaw szeĻciu naczyı zaopatrzonych w mieszadþo (dlaczego szeĻę a nie piħę? Bo szeĻę to þadna cyfra do wyciĢgniħcia wnioskw statystycznych) napeþnia siħ HCl lub H 2 O, ewentualnie buforem o pH zbliŇonym do jelitowego, Tabletkħ wprowadza siħ na dno naczynia, podgrzewa do 37øC i miesza 50-60 obrotw na minutħ. W okreĻlonych odstħpach czasu pobiera siħ prbki, (uzupeþniam pobranĢ objħtoĻę rozpuszczalnikiem, by byþa zawsze ta sama objħtoĻę w probwce!) w ktrych mierzy siħ iloĻciowo stħŇenie substancji leczniczej. Powierzchnia maleje w czasie, bħdĢ wiħc malaþy stħŇenia. Rysunek: 1)rozpuszczanie: 2)ubytek substancji leczniczej (a-liniowy; b-pþlogarytmiczny) % % lnC Tabletki pþaszczowe: rdzeı jest oddzielony od pþaszcza cienkĢ warstwĢ, nierozpuszczalnĢ w soku ŇoþĢdkowym np.: acetyloftalan celulozy. Dawka inicjujĢca uwalnia siħ w ŇoþĢdku, a podtrzymujĢca w dwunastnicy i jelitach, bo tam rozpuĻci siħ otoczka. Uwalnianie in vitro przebiega z kinetykĢ pierwszego rzħdu, co przedstawia wykres nr 1, a po uĻrednieniu tego procesu mamy proces pseudozerowego rzħdu. Daje to odzwierciedlenie w poziomie leku w osoczu, patrz wykres nr 2. In vivo proces I-go rzħdu, bo D p uwalnia siħ w T max . T T T % uwolnionej dawki C w osoczu T T max 10 Co [ Pobierz całość w formacie PDF ] |