W 2, Biofarmacja
[ Pobierz całość w formacie PDF ]
Wykþad nr 2 z biofarmacji Procesy pierwszego rzħdu: zaleŇnoĻę pþlogarytmiczna Jest to proces zaleŇny od Co, a ubytek jest proporcjonalny do Co w okreĻlonym odstħpie czasu. StħŇenie ubywajĢce w dowolnym czasie pomiaru przyjmuje siħ jako % stħŇenia poczĢtkowego. czas stħŇenie ubytek K [%] ubytek [g] pozostaþoĻę po ubytku To 100% 10% 10,0 90,0% T1 90% 10% 9,0 81% T2 81% 10% 8,1 71,9 T3 71,9% 10% 7,2 64,7 na wykresie liniowym: na wykresie pþlogarytmicznym: C lnC C 1 C 2 T T 1 T 2 T Na wykresie pþlogarytmicznym z kĢta nachylenia krzywej moŇna obliczyę staþĢ prħdkoĻci reakcji (V) oraz T 1/2 . C K − ln 1 ln C 2 t t 2 1 po zamianie na logarytmy dziesiħtne i zakþadajĢc, Ňe T1-T2 =T widzimy, Ňe: K × = 2 303 log C 1 t C 2 jeŇeli przyjmiemy, Ňe C 1 = C 0 ; oraz Ňe C 2 =C t , to obliczajĢc T 1/2 mamy: C 0 =100%, C t =50%, wiħc K= 2 303 log 100 = 2 2 303 log = 3010 2 303 × 0 t 50 t t 50 % 50 % 50 % T 50% = 2 × 0 3010 = 0 693 k k Jest wiħc to czas, po ktrym 50% substratu ulega przemianie (wchþanianiu jak i wydalaniu, jak i innych procesw I-go rzħdu). 4 − = 303 Procesy zerowego rzħdu: zaleŇnoĻę liniowa Na skali liniowej uzyskujemy prostĢ, tzn. jeŇeli proces przebiega z jednakowĢ szybkoĻciĢ, to w jednakowych odstħpach czasu przereagujĢ zawsze te same iloĻci substratu. (Dla porwnania: w procesach I-go rzħdu bħdĢ reagowaę coraz mniejsze iloĻci substratu). C C t − C K 0 = 0 t Przykþady czasw T 1/2 dla wybranych lekw: • ampicylina 1-2h • lidokaina 1,5h • gentamycyna 2h • tetracyklina 8,5h T W przypadku lekw o niskim T 1/2 wystħpujĢ okresy, w ktrych ich stħŇenie jest niŇsze od stħŇenia terapeutycznego. Jest to istotny problem w leczeniu antybiotykami, lekami nasercowymi i przeciwblowymi. Tak wiħc korzystnie jest stosowaę leki o dþugim okresie pþtrwania, gdyŇ stħŇenie wstħpujĢce kolejnej dawki pokrywa siħ ze stħŇeniem zstħpujĢcym dawki poprzedzajĢcej. C STL 8 16 24 T C Wpþyw dawki na dþugoĻę dziaþania leku: poprzez zwiħkszenie dawki leku moŇna uzyskaę przedþuŇenie STL, ale rwnoczeĻnie znacznie wzrasta jego C max co zwiħksza natħŇenie dziaþaı niepoŇĢdanych i moŇliwoĻę wzmoŇenia toksyfikacji, wiħc nie jest to rozwiĢzanie idealne, ale jest to najprostsza metoda tworzenia przedþuŇonego dziaþania leku. STL T 5 Podzielenie dawki na mniejsze, ale czħĻciej podawane porcje daje bardziej wyrwnany poziom leku we krwi. Widaę, Ňe czterokrotne podanie w tym przypadku jest najskuteczniejsze. C Prof. poleca zajrzeę sobie, jak wyglĢdaþoby to w podaniu parenteralnym T C Czħste podanie jest niewygodne (dyskomfort pacjenta i jest ciħŇkie do wykonania w przypadku chorb przewlekþych. Przykþad: wlew ciĢgþy, automat z dozownikiem na insulinħ. Wygodniejsze w uŇyciu, a speþniajĢce podobnĢ rolħ sĢ leki transdermalne: nitraty, hormony. TDL T Aby zapewnię terapeutyczny poziom leku we krwi przy zastosowaniu lekw o przedþuŇonym dziaþaniu, podana postaę musi zawieraę dawkħ inicjujĢcĢ (Di), oraz dawkħ podtrzymujĢcĢ (Dp). Zatem dawka caþkowita (totalna) jest sumĢ podtrzymujĢcej i inicjujĢcej: Dt=Di+Dp Dawka (Di) ma na celu doprowadzenie leku do stħŇenia terapeutycznego, a (Dp) utrzymanie tego stħŇenia przez okreĻlony czas, musi wiħc uwalniaę siħ z okreĻlonĢ szybkoĻciĢ. W podaniu enteralnym: D leku Kl P.pok X 1 Ka osocze X 2 K el lek wyeliminowany X 3 W podaniu parenteralnym nie ma pierwszej fazy D-->Kl X 1 ,X 2 ,X 3 Î stħŇenie leku w okreĻlonych przedziaþach, czyli kompartmentach 6 Systemy konstruowania lekw o przedþuŇonym dziaþaniu 1)Uwalnianie dawki podtrzymujĢcej rozpoczyna siħ w Tmax po podaniu dawki inicjujacej: naleŇy uprzednio eksperymentalnie wyznaczyę Di. W tym celu mierzy siħ poziom leku we krwi kolejnych, coraz wiħkszych dawek leku, a dawkħ, ktra osiagnie TDL okreĻlam jako inicjujĢcĢ. Z wykresu wynika, Ňe (Di) bħdzie druga dawka leku. Dawkħ podtrzymujĢcĢ obliczam z nast. rwnania: D p = K l ( T max - T p + T) Kl- staþa szybkoĻci rozpuszczania/ uwalniania; Tmax- czas po jakim lek osiĢgnie Cmax ; Tp-czas opŅnienia dziaþania dawki podtrzymujĢcej T- planowany czas dziaþania leku Dla lekw doustnych T przyjmuje siħ jako 6-8 godzin, bo jest to czas, po jakim wystepuje efektywne wchþanianie leku z przewodu pokarmowego. UpraszczajĢc Tp=Tmax wiħc Dp=K l T D total =Di+Dp= Di+K l T C TDL T K l = 0 693 D 0 t 1 / 2 D total = D i + 0 693 t 0 T t 1 / 2 Zmiany stħŇenia we krwi po podaniu osobno Dp, Di oraz sumy tych dawek, gdy Dp uwolni siħ w Tmax po podaniu Di. Gdy Dp uwolni siħ pŅniej, to nie osiĢgnie siħ oczekiwanego stħŇenia, wynikajĢcego z sumy Di + Dp. Gdy zaĻ Dp uwolni siħ wczeĻniej, poziom leku moŇe przewyŇszyę przewidywany i wzmc efekt toksyczny. Di oddzielam od Dp otoczkĢ nierozpuszczalnĢ w pH soku ŇoþĢdkowego, np. Eudragitem (patrz 4 rok) a rozpuszczalnĢ w pH jelit i dwunastnicy. Czas przebywania pokarmu w ŇoþĢdku wynosi od 0,5-3 godzin, w zaleŇnoĻci od rodzaju spoŇytego pokarmu. Di+Dp C max Dp Di Tmax 2) Uwalnianie Dp rozpoczyna siħ rwnolegle z uwalnianiem Di, a uzyskane stħŇenie jest od samego poczĢtku sumĢ obu dawek. Przekraczamy wiħc spodziewany efekt, wiħc naleŇy pomniejszyę Di o iloĻę leku uwalnianĢ przez Dp: D total = D 0 Î (K l *T max )+K l * T Dla uzyskania przewidywanego poziomu leku musi C Di+Dp Dp Di byę speþniony warunek: K l ±K e oraz K ±1 l T K e ObjaĻnienia do wykþadu: K el Î zaleŇy tylko od w-Ļci leku, jest jego wartoĻciĢ charakterystycznĢ K a Î j.w. Nie moŇna na niĢ w Ňaden sposb wpþynĢę; K l Î moŇna jĢ zmieniaę procesami technologicznymi 7 [ Pobierz całość w formacie PDF ] |
W trosce o komfort korzystania z naszego serwisu chcemy dostarczaĂÂĂÂÄÂĂÂĂÂĂÂÄÂĂÂÄÂĂÂÄÂĂÂĂÂĂÂÄÂĂÂĂÂĂÂÄÂĂÂĂÂĂÂÄÂĂÂÄÂĂÂÄÂĂÂĂÂĂÂÄÂĂÂÄÂĂÂÄÂĂÂĂÂĂÂÄÂĂÂÄÂĂÂÄÂĂÂĂÂĂÂÄÂĂÂĂÂĂÂÄÂĂÂĂÂĂÂÄÂĂÂÄÂĂÂÄÂĂÂĂÂĂÂÄÂĂ Ci coraz lepsze usÄÂĂÂÄÂĂÂĂÂĂÂÄÂĂÂÄÂĂÂÄÂĂÂĂÂĂÂÄÂĂÂÄÂĂÂÄÂĂÂÄÂÄšÄÄÂĂÂÄÂĂÂÄÂĂÂĂÂĂÂÄÂĂÂÄÂĂÂÄÂĂÂĂÂĂÂÄÂĂÂÄÂĂÂÄÂĂÂĂÂĂÂÄÂĂÂĂÂĂÂÄÂĂÂĂÂĂÂÄÂĂÂÄÂĂÂÄÂĂÂĂÂĂÂÄÂĂÂugi. By mÄÂĂÂÄÂĂÂĂÂĂÂÄÂĂÂÄÂĂÂÄÂĂÂĂÂĂÂÄÂĂÂĂÂĂÂÄÂĂÂĂÂĂÂÄÂĂÂÄÂĂÂÄÂĂÂĂÂĂÂÄÂĂÂĂÂĂÂÄÂĂÂĂÂĂÂÄÂĂÂĂÂĂÂĂĹĄĂÂĂÂĂÂÄÂĂÂĂÂĂÂÄÂĂÂĂÂĂÂÄÂĂÂÄÂĂÂÄÂĂÂĂÂĂÂÄÂĂÂc to robiĂÂĂÂÄÂĂÂĂÂĂÂÄÂĂÂÄÂĂÂÄÂĂÂĂÂĂÂÄÂĂÂĂÂĂÂÄÂĂÂĂÂĂÂÄÂĂÂÄÂĂÂÄÂĂÂĂÂĂÂÄÂĂÂÄÂĂÂÄÂĂÂĂÂĂÂÄÂĂÂÄÂĂÂÄÂĂÂĂÂĂÂÄÂĂÂĂÂĂÂÄÂĂÂĂÂĂÂÄÂĂÂÄÂĂÂÄÂĂÂĂÂĂÂÄÂĂ prosimy, abyÄÂĂÂÄÂĂÂĂÂĂÂÄÂĂÂÄÂĂÂÄÂĂÂĂÂĂÂÄÂĂÂÄÂĂÂÄÂĂÂÄÂÄšÄÄÂĂÂÄÂĂÂÄÂĂÂĂÂĂÂÄÂĂÂÄÂĂÂÄÂĂÂĂÂĂÂÄÂĂÂÄÂĂÂÄÂĂÂĂÂĂÂÄÂĂÂĂÂĂÂÄÂĂÂĂÂĂÂÄÂĂÂÄÂĂÂÄÂĂÂĂÂĂÂÄÂĂ wyraziÄÂĂÂÄÂĂÂĂÂĂÂÄÂĂÂÄÂĂÂÄÂĂÂĂÂĂÂÄÂĂÂÄÂĂÂÄÂĂÂÄÂÄšÄÄÂĂÂÄÂĂÂÄÂĂÂĂÂĂÂÄÂĂÂÄÂĂÂÄÂĂÂĂÂĂÂÄÂĂÂÄÂĂÂÄÂĂÂĂÂĂÂÄÂĂÂĂÂĂÂÄÂĂÂĂÂĂÂÄÂĂÂÄÂĂÂÄÂĂÂĂÂĂÂÄÂĂ zgodĂÂĂÂÄÂĂÂĂÂĂÂÄÂĂÂÄÂĂÂÄÂĂÂĂÂĂÂÄÂĂÂĂÂĂÂÄÂĂÂĂÂĂÂÄÂĂÂÄÂĂÂÄÂĂÂĂÂĂÂÄÂĂÂÄÂĂÂÄÂĂÂĂÂĂÂÄÂĂÂÄÂĂÂÄÂĂÂĂÂĂÂÄÂĂÂĂÂĂÂÄÂĂÂĂÂĂÂÄÂĂÂÄÂĂÂÄÂĂÂĂÂĂÂÄÂĂ na dopasowanie treÄÂĂÂÄÂĂÂĂÂĂÂÄÂĂÂÄÂĂÂÄÂĂÂĂÂĂÂÄÂĂÂÄÂĂÂÄÂĂÂÄÂÄšÄÄÂĂÂÄÂĂÂÄÂĂÂĂÂĂÂÄÂĂÂÄÂĂÂÄÂĂÂĂÂĂÂÄÂĂÂÄÂĂÂÄÂĂÂĂÂĂÂÄÂĂÂĂÂĂÂÄÂĂÂĂÂĂÂÄÂĂÂÄÂĂÂÄÂĂÂĂÂĂÂÄÂĂÂci marketingowych do Twoich zachowaÄÂĂÂÄÂĂÂĂÂĂÂÄÂĂÂÄÂĂÂÄÂĂÂĂÂĂÂÄÂĂÂÄÂĂÂÄÂĂÂÄÂÄšÄÄÂĂÂÄÂĂÂÄÂĂÂĂÂĂÂÄÂĂÂÄÂĂÂÄÂĂÂĂÂĂÂÄÂĂÂÄÂĂÂÄÂĂÂĂÂĂÂÄÂĂÂĂÂĂÂÄÂĂÂĂÂĂÂÄÂĂÂÄÂĂÂÄÂĂÂĂÂĂÂÄÂĂ w serwisie. Zgoda ta pozwoli nam czĂÂĂÂÄÂĂÂĂÂĂÂÄÂĂÂÄÂĂÂÄÂĂÂĂÂĂÂÄÂĂÂĂÂĂÂÄÂĂÂĂÂĂÂÄÂĂÂÄÂĂÂÄÂĂÂĂÂĂÂÄÂĂÂÄÂĂÂÄÂĂÂĂÂĂÂÄÂĂÂÄÂĂÂÄÂĂÂĂÂĂÂÄÂĂÂĂÂĂÂÄÂĂÂĂÂĂÂÄÂĂÂÄÂĂÂÄÂĂÂĂÂĂÂÄÂĂÂÄÂĂÂÄÂĂÂĂÂĂÂÄÂĂÂÄÂĂÂÄÂĂÂĂÂĂÂÄÂĂÂÄÂĂÂÄÂĂÂÄÂÄšÄÄÂĂÂÄÂĂÂÄÂĂÂĂÂĂÂÄÂĂÂÄÂĂÂÄÂĂÂĂÂĂÂÄÂĂÂÄÂĂÂÄÂĂÂĂÂĂÂÄÂĂÂĂÂĂÂÄÂĂÂĂÂĂÂÄÂĂÂÄÂĂÂÄÂĂÂĂÂĂÂÄÂĂÂciowo finansowaĂÂĂÂÄÂĂÂĂÂĂÂÄÂĂÂÄÂĂÂÄÂĂÂĂÂĂÂÄÂĂÂĂÂĂÂÄÂĂÂĂÂĂÂÄÂĂÂÄÂĂÂÄÂĂÂĂÂĂÂÄÂĂÂÄÂĂÂÄÂĂÂĂÂĂÂÄÂĂÂÄÂĂÂÄÂĂÂĂÂĂÂÄÂĂÂĂÂĂÂÄÂĂÂĂÂĂÂÄÂĂÂÄÂĂÂÄÂĂÂĂÂĂÂÄÂĂ rozwÄÂĂÂÄÂĂÂĂÂĂÂÄÂĂÂÄÂĂÂÄÂĂÂĂÂĂÂÄÂĂÂĂÂĂÂÄÂĂÂĂÂĂÂÄÂĂÂÄÂĂÂÄÂĂÂĂÂĂÂÄÂĂÂĂÂĂÂÄÂĂÂĂÂĂÂÄÂĂÂĂÂĂÂĂĹĄĂÂĂÂĂÂÄÂĂÂĂÂĂÂÄÂĂÂĂÂĂÂÄÂĂÂÄÂĂÂÄÂĂÂĂÂĂÂÄÂĂÂj ÄÂĂÂÄÂĂÂĂÂĂÂÄÂĂÂÄÂĂÂÄÂĂÂĂÂĂÂÄÂĂÂÄÂĂÂÄÂĂÂÄÂÄšÄÄÂĂÂÄÂĂÂÄÂĂÂĂÂĂÂÄÂĂÂÄÂĂÂÄÂĂÂĂÂĂÂÄÂĂÂÄÂĂÂÄÂĂÂĂÂĂÂÄÂĂÂĂÂĂÂÄÂĂÂĂÂĂÂÄÂĂÂÄÂĂÂÄÂĂÂĂÂĂÂÄÂĂÂwiadczonych usÄÂĂÂÄÂĂÂĂÂĂÂÄÂĂÂÄÂĂÂÄÂĂÂĂÂĂÂÄÂĂÂÄÂĂÂÄÂĂÂÄÂÄšÄÄÂĂÂÄÂĂÂÄÂĂÂĂÂĂÂÄÂĂÂÄÂĂÂÄÂĂÂĂÂĂÂÄÂĂÂÄÂĂÂÄÂĂÂĂÂĂÂÄÂĂÂĂÂĂÂÄÂĂÂĂÂĂÂÄÂĂÂÄÂĂÂÄÂĂÂĂÂĂÂÄÂĂÂug.
PamiĂÂĂÂÄÂĂÂĂÂĂÂÄÂĂÂÄÂĂÂÄÂĂÂĂÂĂÂÄÂĂÂĂÂĂÂÄÂĂÂĂÂĂÂÄÂĂÂÄÂĂÂÄÂĂÂĂÂĂÂÄÂĂÂÄÂĂÂÄÂĂÂĂÂĂÂÄÂĂÂÄÂĂÂÄÂĂÂĂÂĂÂÄÂĂÂĂÂĂÂÄÂĂÂĂÂĂÂÄÂĂÂÄÂĂÂÄÂĂÂĂÂĂÂÄÂĂÂtaj, ÄÂĂÂÄÂĂÂĂÂĂÂÄÂĂÂÄÂĂÂÄÂĂÂĂÂĂÂÄÂĂÂÄÂĂÂÄÂĂÂÄÂÄšÄÄÂĂÂÄÂĂÂÄÂĂÂĂÂĂÂÄÂĂÂĂÂĂÂÄÂĂÂĂÂĂÂÄÂĂÂĂÂĂÂĂĹĄĂÂĂÂĂÂÄÂĂÂÄÂĂÂÄÂĂÂÄÂÄšÄÄÂĂÂÄÂĂÂÄÂĂÂĂÂĂÂÄÂĂÂe dbamy o TwojĂÂĂÂÄÂĂÂĂÂĂÂÄÂĂÂÄÂĂÂÄÂĂÂĂÂĂÂÄÂĂÂĂÂĂÂÄÂĂÂĂÂĂÂÄÂĂÂÄÂĂÂÄÂĂÂĂÂĂÂÄÂĂÂÄÂĂÂÄÂĂÂĂÂĂÂÄÂĂÂÄÂĂÂÄÂĂÂĂÂĂÂÄÂĂÂĂÂĂÂÄÂĂÂĂÂĂÂÄÂĂÂÄÂĂÂÄÂĂÂĂÂĂÂÄÂĂ prywatnoÄÂĂÂÄÂĂÂĂÂĂÂÄÂĂÂÄÂĂÂÄÂĂÂĂÂĂÂÄÂĂÂÄÂĂÂÄÂĂÂÄÂÄšÄÄÂĂÂÄÂĂÂÄÂĂÂĂÂĂÂÄÂĂÂÄÂĂÂÄÂĂÂĂÂĂÂÄÂĂÂÄÂĂÂÄÂĂÂĂÂĂÂÄÂĂÂĂÂĂÂÄÂĂÂĂÂĂÂÄÂĂÂÄÂĂÂÄÂĂÂĂÂĂÂÄÂĂÂĂÂĂÂÄÂĂÂĂÂĂÂÄÂĂÂÄÂĂÂÄÂĂÂĂÂĂÂÄÂĂÂĂÂĂÂÄÂĂÂĂÂĂÂÄÂĂÂÄÂĂÂÄÂĂÂĂÂĂÂÄÂĂÂÄÂĂÂÄÂĂÂĂÂĂÂÄÂĂÂÄÂĂÂÄÂĂÂĂÂĂÂÄÂĂÂĂÂĂÂÄÂĂÂĂÂĂÂÄÂĂÂÄÂĂÂÄÂĂÂĂÂĂÂÄÂĂÂ. Nie zwiĂÂĂÂÄÂĂÂĂÂĂÂÄÂĂÂÄÂĂÂÄÂĂÂĂÂĂÂÄÂĂÂĂÂĂÂÄÂĂÂĂÂĂÂÄÂĂÂÄÂĂÂÄÂĂÂĂÂĂÂÄÂĂÂÄÂĂÂÄÂĂÂĂÂĂÂÄÂĂÂÄÂĂÂÄÂĂÂĂÂĂÂÄÂĂÂĂÂĂÂÄÂĂÂĂÂĂÂÄÂĂÂÄÂĂÂÄÂĂÂĂÂĂÂÄÂĂÂkszamy zakresu naszych uprawnieÄÂĂÂÄÂĂÂĂÂĂÂÄÂĂÂÄÂĂÂÄÂĂÂĂÂĂÂÄÂĂÂÄÂĂÂÄÂĂÂÄÂÄšÄÄÂĂÂÄÂĂÂÄÂĂÂĂÂĂÂÄÂĂÂÄÂĂÂÄÂĂÂĂÂĂÂÄÂĂÂÄÂĂÂÄÂĂÂĂÂĂÂÄÂĂÂĂÂĂÂÄÂĂÂĂÂĂÂÄÂĂÂÄÂĂÂÄÂĂÂĂÂĂÂÄÂĂ bez Twojej zgody. Zadbamy rÄÂĂÂÄÂĂÂĂÂĂÂÄÂĂÂÄÂĂÂÄÂĂÂĂÂĂÂÄÂĂÂĂÂĂÂÄÂĂÂĂÂĂÂÄÂĂÂÄÂĂÂÄÂĂÂĂÂĂÂÄÂĂÂĂÂĂÂÄÂĂÂĂÂĂÂÄÂĂÂĂÂĂÂĂĹĄĂÂĂÂĂÂÄÂĂÂĂÂĂÂÄÂĂÂĂÂĂÂÄÂĂÂÄÂĂÂÄÂĂÂĂÂĂÂÄÂĂÂwnieÄÂĂÂÄÂĂÂĂÂĂÂÄÂĂÂÄÂĂÂÄÂĂÂĂÂĂÂÄÂĂÂÄÂĂÂÄÂĂÂÄÂÄšÄÄÂĂÂÄÂĂÂÄÂĂÂĂÂĂÂÄÂĂÂĂÂĂÂÄÂĂÂĂÂĂÂÄÂĂÂĂÂĂÂĂĹĄĂÂĂÂĂÂÄÂĂÂÄÂĂÂÄÂĂÂÄÂÄšÄÄÂĂÂÄÂĂÂÄÂĂÂĂÂĂÂÄÂĂ o bezpieczeÄÂĂÂÄÂĂÂĂÂĂÂÄÂĂÂÄÂĂÂÄÂĂÂĂÂĂÂÄÂĂÂÄÂĂÂÄÂĂÂÄÂÄšÄÄÂĂÂÄÂĂÂÄÂĂÂĂÂĂÂÄÂĂÂÄÂĂÂÄÂĂÂĂÂĂÂÄÂĂÂÄÂĂÂÄÂĂÂĂÂĂÂÄÂĂÂĂÂĂÂÄÂĂÂĂÂĂÂÄÂĂÂÄÂĂÂÄÂĂÂĂÂĂÂÄÂĂÂstwo Twoich danych. WyraÄÂĂÂÄÂĂÂĂÂĂÂÄÂĂÂÄÂĂÂÄÂĂÂĂÂĂÂÄÂĂÂÄÂĂÂÄÂĂÂÄÂÄšÄÄÂĂÂÄÂĂÂÄÂĂÂĂÂĂÂÄÂĂÂĂÂĂÂÄÂĂÂĂÂĂÂÄÂĂÂĂÂĂÂĂĹĄĂÂĂÂĂÂÄÂĂÂÄÂĂÂÄÂĂÂÄÂÄšÄÄÂĂÂÄÂĂÂÄÂĂÂĂÂĂÂÄÂĂÂonĂÂĂÂÄÂĂÂĂÂĂÂÄÂĂÂÄÂĂÂÄÂĂÂĂÂĂÂÄÂĂÂĂÂĂÂÄÂĂÂĂÂĂÂÄÂĂÂÄÂĂÂÄÂĂÂĂÂĂÂÄÂĂÂÄÂĂÂÄÂĂÂĂÂĂÂÄÂĂÂÄÂĂÂÄÂĂÂĂÂĂÂÄÂĂÂĂÂĂÂÄÂĂÂĂÂĂÂÄÂĂÂÄÂĂÂÄÂĂÂĂÂĂÂÄÂĂ zgodĂÂĂÂÄÂĂÂĂÂĂÂÄÂĂÂÄÂĂÂÄÂĂÂĂÂĂÂÄÂĂÂĂÂĂÂÄÂĂÂĂÂĂÂÄÂĂÂÄÂĂÂÄÂĂÂĂÂĂÂÄÂĂÂÄÂĂÂÄÂĂÂĂÂĂÂÄÂĂÂÄÂĂÂÄÂĂÂĂÂĂÂÄÂĂÂĂÂĂÂÄÂĂÂĂÂĂÂÄÂĂÂÄÂĂÂÄÂĂÂĂÂĂÂÄÂĂ moÄÂĂÂÄÂĂÂĂÂĂÂÄÂĂÂÄÂĂÂÄÂĂÂĂÂĂÂÄÂĂÂÄÂĂÂÄÂĂÂÄÂÄšÄÄÂĂÂÄÂĂÂÄÂĂÂĂÂĂÂÄÂĂÂĂÂĂÂÄÂĂÂĂÂĂÂÄÂĂÂĂÂĂÂĂĹĄĂÂĂÂĂÂÄÂĂÂÄÂĂÂÄÂĂÂÄÂÄšÄÄÂĂÂÄÂĂÂÄÂĂÂĂÂĂÂÄÂĂÂesz cofnĂÂĂÂÄÂĂÂĂÂĂÂÄÂĂÂÄÂĂÂÄÂĂÂĂÂĂÂÄÂĂÂĂÂĂÂÄÂĂÂĂÂĂÂÄÂĂÂÄÂĂÂÄÂĂÂĂÂĂÂÄÂĂÂÄÂĂÂÄÂĂÂĂÂĂÂÄÂĂÂÄÂĂÂÄÂĂÂĂÂĂÂÄÂĂÂĂÂĂÂÄÂĂÂĂÂĂÂÄÂĂÂÄÂĂÂÄÂĂÂĂÂĂÂÄÂĂ ĂÂĂÂÄÂĂÂĂÂĂÂÄÂĂÂÄÂĂÂÄÂĂÂĂÂĂÂÄÂĂÂĂÂĂÂÄÂĂÂĂÂĂÂÄÂĂÂÄÂĂÂÄÂĂÂĂÂĂÂÄÂĂÂÄÂĂÂÄÂĂÂĂÂĂÂÄÂĂÂÄÂĂÂÄÂĂÂĂÂĂÂÄÂĂÂĂÂĂÂÄÂĂÂĂÂĂÂÄÂĂÂÄÂĂÂÄÂĂÂĂÂĂÂÄÂĂ w kaÄÂĂÂÄÂĂÂĂÂĂÂÄÂĂÂÄÂĂÂÄÂĂÂĂÂĂÂÄÂĂÂÄÂĂÂÄÂĂÂÄÂÄšÄÄÂĂÂÄÂĂÂÄÂĂÂĂÂĂÂÄÂĂÂĂÂĂÂÄÂĂÂĂÂĂÂÄÂĂÂĂÂĂÂĂĹĄĂÂĂÂĂÂÄÂĂÂÄÂĂÂÄÂĂÂÄÂÄšÄÄÂĂÂÄÂĂÂÄÂĂÂĂÂĂÂÄÂĂÂdej chwili.