W 5, Biofarmacja
[ Pobierz całość w formacie PDF ]
Wykþad nr 5 z biofarmacji: Stosuje siħ je celem uzyskania przedþuŇonego dziaþania, np. peletki, mikrotabletki, granulaty powlekane, mikrokapsuþki lub inne mikrosfery o Ļrednicy 0,5-2,0mm. KaŇda z nich jest formĢ wielokompartmetowĢ, a celem przedþuŇenia dziaþania poszczeglne czħĻci mikrosfer pokrywa siħ powþokĢ o rŇnej gruboĻci Eudragitu (=o rŇnej zawartoĻci substancji leczniczej). SzybkoĻę uwalniania jest odwrotnie proporcjonalna do gruboĻci powþoki. C T zz Rdzeı tych mikrosfer jest zbudowany z substancji pomocniczych rozpuszczalnych w H 2 O, jednoczeĻnie solubilizujĢcych rozpuszczalnik. Woda przenikajĢc powoduje rozpuszczenie rdzenia, powstaje roztwr substancji leczniczej o okreĻlonym ciĻnieniu osmotycznym, powstaje rŇnica gradientu ciĻnieı i substancja dyfunduje z kompartmentu donorowego do akceptorowego. Ubytek stħŇenia jest odtwarzany przez dalsze rozpuszczanie rdzenia, wiħc rozpuszczanie (I-go rzħdu) w ktrym w nieskoıczenie maþych odstħpach czasu szybko odnawia siħ C 0 daje wraŇenie procesu zerowego rzħdu. áProces zerowego rzħdu jest fajny, bo go nie maÑ tzn.: nie istnieje w przyrodzie Niektre firmy tak siħ tym szczycĢ, Ňe dodajĢ produktom nazwħ ZOK, np. Beloc ZOK, czyli lek o kinetyce zerowej... InnĢ korzyĻciĢ jest fakt, Ňe mikrosfery idealnie i rwnomiernie wypeþniĢ caþe jelito, nie ma wiħc kþopotu jak z niektrymi tabletkami typu OROS (RDS, ABS czy jakoĻ tam inaczej... ) ktre to tabletki kiedy niechcĢcy zbliŇyþy siħ do Ļciany jelita, mogþy powodowaę martwicħ jelit od podraŇnienia. Niektre z nich wycofano. MoŇliwoĻci wykorzystania peletek w postaciach leku o przedþuŇonym dziaþaniu: 1-granulka cukrowa, 2-substancja lecznicza, 3-otoczka, 4-granulka cukrowa z subst.leczniczĢ: a - substancja lecznicza jest uwalniana natychmiast - dawka inicjujĢca, b -substancja lecznicza jest uwalniana stopniowo na zasadzie dyfuzji przez otoczkħ lub po rozpuszczeniu otoczki w odpowiednim odcinku przewodu pokarmowego c-tak jak b, ale dodatkowo w peletce jest dawka inicjujĢca, d - substancja lecznicza uwalnia siħ stopniowo na zasadzie dyfuzji. 13 zz Liposomy okreĻla siħ jako pħcherzyki lipidowe, bo ich powþoki zbudowane sĢ z fosfolipidw (w postaci fosfatydylocholiny Î jest ona w organizmie Ňywym skþadnikiem podwjnej warstwy lipidowej otaczajĢcej cytoplazmħ) i cholesteroli (stabilizatory konstrukcji liposomu). Dawniej fosfolipidy otrzymywaþo siħ z tkanek odzwierzħcych, byþa to mieszanina wielu rŇnorodnych fosfolipidw, zwane lecytynĢ. Teraz stosuje siħ preparaty oczyszczone fosfatydylocholiny. Pamiħtaj, Ňe w starych ksiĢŇkach bħdzie napisane álecytynaÑ, naleŇy to skreĻlię na fosfatydylocholinħ. Aby stworzyę liposom, wytwarza siħ w okreĻlonych warunkach z cholesterolu i fosfatydylocholiny lipidowa warstwħ bimolekularnĢ, z ktrej pod wpþywem oddziaþywaı mechanicznych wytwarza siħ liposomy. Pojedyncza molekuþa liposomu zbudowana jest z komponenty hydrofilowej (w jej skþad wchodzĢ grupy glicerolu, choliny i reszty fosforanowej) i lipofilowej (tzn. reszty kwasw tþuszczowych). O CH 3 CH 3 CH 3 lecytyna: CH 2 CH 2 N R C CH 2 CH R C O CH 2 O P O R hydrofilowy kefalina j.w. NH 2 O H 3 C CH 3 H 3 C H 3 C OH CH 3 24-hydroxycholesterol HO Schematycznie moŇna molekuþħ liposomu przedstawię tak: Zgiħcie czħĻci lipofilowej oznacza wiĢzanie nienasycone. Fosfatydylocholina jest rozpuszczalna w wodzie, ale nie tworzy roztworu rzeczywistego, tylko ulega dyspersji z utworzeniem (od razu) miceli laminarnej. KaŇda inna substancja bħdĢca emulgatorem utworzyþaby po kolei: micelħ sferycznĢ, potem nitkowatĢ, a nastħpnie laminarnĢ; dlaczego wiħc fosfatydylocholina pomija te wstħpne etapy? Bowiem inne syntetyczne emulgatory (ich molekuþy) moŇna schematycznie zapisaę w formie trjkĢta, nie bħdĢ wiħc miaþy tendencji do micelowania laminarnego, fosfatydylocholinħ zaĻ moŇna wpisaę w prostokĢt, wiħc zmicelujĢ siħ laminarnie. tenzydy fosfatydyloch podwjna warstwa bimolekularna 14 Istnieje wiele metod otrzymywania liposomu, min: Fosfatydylocholinħ rozpuszcza siħ w rozpuszczalniku organicznym, odparowuje siħ na wyparce rotacyjnej, aby powstaþa duŇa powierzchnia filmu naþoŇonych na siebie bimolekularnych warstw lipidowych, a wewnĢtrz nich zostaje zamkniħta przestrzeı wodna. z: 1. SUV Î maþe, jednowarstwowe liposomy Î small unilamellar vesicle obejmujĢce rozmiarami: a) 25 Î 100 nm b) < 100 nm c) <50 nm 2. LUV Î large unilamellar vesicle, o Ļrednicy 100 Î 200nm, czasem do 2000nm. 3. MLV Î wielowarstwowe Î multilamellar vesicle 100 Î 5 000 nm; 500 - 10 000 nm. Liposomy moŇna teoretycznie wykorzystaę jako noĻniki substancji leczniczej. Wbudowaę moŇna substancje lecznicze o charakterze • lipofilowym, • amfifilowym, • hydrofilowym, Amfifilowe rozmieszczajĢ siħ w sposb zorientowany: grupa lipofilowa w kierunku palisadowej czħĻci bþon, a hydrofilowĢ w kierunku przestrzeni wodnej. W praktyce wystħpujĢ duŇe trudnoĻci w wykorzystaniu liposomw jako noĻnika leku, bo: 1. Liposomy stanowiĢ struktury dynamiczne, a wiĢzania pomiħdzy cholesterolem a fosfatydylocholinĢ sĢ typu sþabego (Van der Waalsa pomiħdzy czĢstkami lipidowymi, wodorowe pomiħdzy hydrofilowymi, poza tym typu dipol Î dipol, oraz inne). 2. Dodatkowo wystħpowanie wiĢzaı podwjnych w resztach kwasw tþuszczowych, ktre mogĢ ulegaę utlenieniu do nadtlenkw, aldehydw itd., sprzyja destabilizacji czĢsteczki. 3. W przewodzie pokarmowym traktowane sĢ jako skþadnik odŇywczy, bo wystħpuje w formie naturalnej: w mzgu, jajach kurzych itd. 4. Podane do krwioobiegu ulegajĢ destrukcji, bo w struktury liposomw þatwo wbudowujĢ siħ inne fosfolipidy osoczowe, wiħc niszczone sĢ warstwy bimolekularne. 5. Im liposomy sĢ mniejsze, tym wiħksze tam panujĢ naprħŇenia, trudno utrzymaę siħ strukturze w caþoĻci: pħkajĢ wiħc i þĢczĢ siħ w wiħksze konglomeraty (SUV LUV). 6. SĢ wychwytywane przez ukþad siateczkowo-Ļrdbþonkowy gþwnie wĢtroby i Ļledzion, gdyŇ na powierzchni liposomw gromadzĢ siħ opsoniny, wiħc liposom jest uznawany jako ciaþo obce. Liposomy ulegajĢ absorpcji z krwiobiegu. : a) Îpolega to na tym, Ňe zewnħtrzna warstwa bþony bimolekularnej þĢczy siħ z zewnħtrznĢ czħĻciĢ bþony komrkowej, liposom zostaje unieruchomiony, a substancja lecznicza uwalnia siħ do wnħtrza komrki. Asocjacja moŇe byę swoista i nieswoista. Nieswoista Î asocjacja z liposomu o podobnej budowie chemicznej pod wzglħdem kwasw tþuszczowych i na zasadzie oddziaþywaı fizykochemicznych. Swoista Î jeŇeli do liposomu wbudowane sĢ przeciwciaþa innych tkanek lub organw, wwczas þĢczĢ siħ one z tymi strukturami, uzyskuje siħ dziaþanie celowane. b) z komrek-þĢczy siħ jedna warstwa liposomu z bþonĢ komrkowĢ, a liposom pomniejszony o jednĢ swojĢ warstwħ przenika do wnħtrza komrki, gdzie nastħpuje strawienie otoczki. c) z-bþona komrkowa otacza liposom, ktry zostaje wchþoniħty do wnħtrza kom. 15 Poszukiwano metod przedþuŇenia czasu utrzymania siħ liposomw w krwiobiegu. Uzyskano to poprzez adsorpcjħ na ich powierzchni kopolimerw glikolu etylenowego i propylenowego, ktrych koıcowe grupy alkoholowe þĢczĢ siħ na zasadzie wiĢzaı wodorowych z zewnħtrznĢ warstwĢ hydrofilowĢ, uzyskujĢc liposomy stabilizowane sferycznie, a na powierzchni nie osadzajĢ siħ opsoniny. Przykþadem leku wykorzystujĢcego liposomy jest: áHepaplus emulgelÑ, ktry to lek zawiera heparynħ. Jest to wodno Î alkoholowa zawiesina liposomw, ktra po odparowaniu rozpuszczalnika tworzy film na skrze zbudowany z lameli fosfolipidowych (=podwjnej warstwy fosfolipidowej) Pod ich wpþywem zmniejszona jest transpiracja skry, a fosfolipidy dziaþajĢ w tym przypadku tylko jako promotory wchþaniania- zmniejszajĢ opr dyfuzyjny wnikania leku do struktur zrogowaciaþego naskrka, a po drugie wpþywajĢ na lepsze uwodnienie zrogowaciaþego naskrka, staje siħ on lepiej przepuszczalny dla substancji wielkoczĢsteczkowych (jak heparyna), stwierdzono zwiħkszonĢ mikrocyrkulacjħ krwi. áDaunoxoneÑ- daunorubicyna, antybiotyk stosowany w leczeniu AIDS. T 1/2 wolnej daunorubicyny wynosi 1,2h, zaĻ zwiĢzanej w liposomie aŇ 6h! Liposom jest ukþadem dynamicznym, podlega wiec procesom dynamicznym i pozostaje w rwnowadze z jej roztworem w oĻrodku dyspergujĢcym. JeŇeli podajħ roztwr liposomalny, to podaje roztwr dwuskþadnikowy: 1)lek w postaci roztworu rzeczywistego; b)lek zamkniħty w liposomie. Rys. C a a Î zmiana poziomu po iniekcji i.v. b Î zmiana poziomu leku uwolnionego z liposomu c Î poziom wolnej daunorubicyny pozostajĢcy w Î rwnowadze z jej stħŇeniem w liposomach. b c T We krwi dziaþanie wywiera tylko wolna daunorubicyna. Zaburzeniu ulega wwczas rwnanie: lek w liposomie lek wolny; nastħpuje wwczas uwalnianie leku z liposomu aŇ do wyrwnania stanu rwnowagi, stĢd wydþuŇenie T 1/2 , a Ňe liposomy nie wchþaniajĢ siħ do tkanek, wiħc V d =3 litry, czyli w modelu jednokompmartmentowym liposomy stanowiĢ rezerwuar, a jego iloĻę moŇna tak dobraę, by C terapeutica byþo na staþym poziomie. Unika siħ dziaþania kardiotoksycznego daunorubicyny. najskuteczniejsza jest w liposomie o wymiarach 40nm, dlatego, Ňe w czasie proliferacji nowotworu w rozbudowujĢcych siħ naczyniach krwionoĻnych miħdzy komrkami nabþonka wyĻcielajĢcego powstajĢ bþħdy w budowie, bo miħdzy komrkami powstajĢ wolne przestrzenie, w ktre wg autorw preparatu wpadajĢ liposomy, ulegajĢc tam absorpcji i uwalniajĢ antybiotyk bezpoĻrednio do nowotworu, co dodatkowo zmniejsza efekty uboczne. Liposomy o wiħkszych rozmiarach sĢ wiħc nieskuteczne. Poczytaj sobie o á Î amfoterycynie B z Mllera. Profesor coĻ napomknĢþ. 16 [ Pobierz całość w formacie PDF ] |