W 6, Biofarmacja
[ Pobierz całość w formacie PDF ]
Wykþad nr 6 23.XÓ01 Same liposomy nie mogĢ dyfundowaę przez zrogowaciaþy naskrek, gdyŇ przestrzenie miħdzkomrkowe w tym naskrku sĢ Ļrednicy kilku nanometrw, wiħc mogĢ przenikaę tylko poszczeglne substancje zawarte w liposomach. Niosomy ZwiĢzki powierzchniowo czynne stosowane do produkcji niosomw 1. Eter etylowy polioksyetylenoglikolu, n=3-7 HO-CH 2 -CH 2 -[O-CH 2 -CH 2 -] n -O-CH 2 -(CH 2 ) 14 -CH3 2. Eter poliglicerylo alkilowy, n= 12-18 HO-CH 2 -CH(OH)-CH 2 -[O-CH 2 -CH(OH)-CH 2 ] n -O-R 3. Ester kwasu stearynowego i polietylenoglikolu HO-CH 2 -CH 2 -[O-CH 2 -CH 2 -] n -O-CO-C 17 H 35 ZwiĢzki powierzchniowo czynne ulegajĢ dyspersji i tworzĢ micele jak przy liposomach. Niosomy majĢ identycznĢ budowħ jak liposomy, lecz zbudowane sĢ ze zwiĢzkw powierzchniowo czynnych, otrzymywanych syntetycznie. ZaletĢ ich jest trwaþoĻę pod wzglħdem chemicznym. Wada: zbudowane sĢ z substancji obcych dla organizmu. Preparaty niosomw po naþoŇeniu na skrħ zachowujĢ siħ analogicznie pod wzglħdem fizjologicznym, jak liposomowe: struktura bimolekularna zwiħkszenie uwodnienia zrogowaciaþy naskrek, ktry staje siħ bardziej przepuszczalny dla innych substancji leczniczych, czy witamin regeneracja naskrka i poprawa jego stanu. 1. Sfingozyna CH 2 -OH CH-NH 2 CH-CH=CH-(CH 2 ) 12 CH 3 OH Nie wystħpuje ona sama w skrze, lecz w postaci ceramidw (sĢ to amidy sfingozyny, gdzie resztĢ kwasowĢ sĢ reszty kwasw tþuszczowych. 2. Ceramid CH 2 -OH CH-NH-CO-R CH-CH=CH-(CH 2 ) 12 CH 3 OH 3. Cerebrozyd CH 2 -O-Glu CH-NH-CO-R CH-CH=CH-(CH 2 ) 12 CH 3 OH Jest eterem glukozy i ceramidu 4. Sfingomilina CH 2 -O-PO 3 -CH 2 -CH 2 -N-(CH 3 ) 3 CH-NH-CO-R CH-CH=CH-(CH 2 ) 12 CH 3 OH Ceramidy i ich analogi otrzymuje siħ ze skry zwierzħcej Î sĢ wiec produktami pochodzenia naturalnego. Identyczne z ceramidami wystħpujĢcymi w zrogowaciaþym naskrku. Sfingosomy majĢ podobne wþasnoĻci do liposomw. ZaletĢ ich jest fakt, Ňe sĢ zbudowane z materiaþw pochodzenia zwierzħcego. MogĢ sþuŇyę jako materiaþ do regeneracji naskrka. 17 Sfingosomy Porwnanie budowy fosfatydylocholiny z ceramidami. W fosfatydylocholinie sĢ sþabsze wiĢzania miħdzyczĢsteczkowe, a w ceramidzie koıcwki majĢ rŇne dþugoĻci, wiħc zachodzĢ na siebie i wystħpuje wiħcej wiĢzaı van der Waalsa. Wniosek: dziħki zwiħkszonej sile oddziaþywania sfingosomy wykazujĢ wiħkszĢ wytrzymaþoĻę oraz wiħkszĢ stabilnoĻę pod wzglħdem chemicznym niŇ liposomy. Naniesione na skrħ np.: w postaci kremu stanowiĢ budulec zrogowaciaþego naskrka i mogĢ wpþywaę na regeneracħ, gdyŇ sĢ materiaþem pochodzenia biologicznego i wystħpujĢ w zrogowaciaþej warstwie naskrka ludzi i innych ssakw. Liposomy dodatnie Do ich przyrzĢdzania stosuje siħ zwiĢzki powierzchniowo czynne o wþaĻciwoĻciach kationw (IV rzħdowe sole amoniowe). Wszystkie inne liposomy, w tym wczeĻniej omwione sĢ liposomami ujemnymi. Biofarmaceutyczne aspekty lekw transdermalnych Celem terapii przezskrnej (transdermalnej) jest wprowadzenie substancji leczniczej do organizmu przez skrħ. Substancja lecznicza, pokonujĢc na drodze dyfuzji biernej naskrek dyfunduje do skry wþaĻciwej, gdzie jest absorbowana przez naczynia krwionoĻne, po czym jest transportowana naczyniami krwionoĻnymi do prawego przedsionka serca, oraz poprzez prawĢ komorħ do maþego krwiobiegu lewej strony serca, a nastħpnie na caþy organizm, z pominiħciem efektu pierwszego przejĻcia. Jest to podanie alternatywne dla podania per os oraz jest bezinwazyjne. Dziħki tej metodzie moŇna uzyskaę znacznie zwiħkszonĢ dostħpnoĻę biologicznĢ dla substancji wraŇliwych na efekt I-go przejĻcia, np. nitraty. Lek podany na tej drodze osiĢga poziom terapeutyczny przy niŇszej dawce, niŇ na innych drogach. Nie wystħpuje teŇ wysokie stħŇenie maksymalne (C max ), zminimalizowane sĢ dziaþania niepoŇĢdane. NajstarszĢ postaciĢ lekw transdermalnych sĢ maĻci z nitroglicerynĢ, jednakŇe w ten sposb nie daþo siħ kontrolowaę wielkoĻci wchþoniħtej dawki, dawkowanie byþo niedokþadne. StĢd wþaĻnie zrodziþ siħ pomysþ opracowania preparatw leczniczych, umoŇliwiajĢcych dokþadne dawkowanie nitrogliceryny, rwnieŇ w sposb przedþuŇony. Do tego celu zastosowano tzw.: Transdermalne Systemy Terapeutyczne = TTS. Preparaty te majĢ wyglĢd plastra, zawierajĢ rezerwuar substancji leczniczej, a dziħki swej specyficznej budowie uwalniajĢ jĢ ze staþĢ, kontrolowana szybkoĻciĢ. SzybkoĻę uwalniania jest tak zaprogramowana, aby caþa uwolniona dawka na jednostkħ czasu byþa mniejsza, od zdolnoĻci wchþaniania przez skrħ. Dziħki temu caþa uwolniona, zaprogramowana dawka przedostaje siħ do krwiobiegu i nie wystħpuje kumulacja leku w skrze, a szybkoĻę dawkowania jest sterowana przez system terapeutyczny. SzybkoĻę uwalniania jest tak dobrana, aby we krwi utrzymywaþo siħ staþe stħŇenie leku na poziomie terapeutycznym. Systemy te pozwalajĢ na dþugotrwaþe uwalnianie substancji leczniczej, co daje efekt przedþuŇonego dziaþania Î od kilku godzin do kilku dni. Zaleta: w kaŇdej chwili moŇna przerwaę dawkowanie leku. 18 Budowa naskrka: Warstwy naskrka: 1. Rogowa 2. Jasna 3. Ziarnista 4. Komrek kolczystych 5. Komrek walcowatych Î warstwa odtwrcza. W koıcowej fazie wszystkie warstwy przechodzĢ w warstwħ rogowĢ, ktra izoluje skrħ przed czynnikami zewnħtrznymi. Jest nieprzepuszczalna dla substancji obcych wystħpujĢcych w przyrodzie, lecz nieodporna na substancje stworzone przez ludzi, zwþaszcza substancje lipofilowe (nafta, rozpuszczalniki do lakierw). GruboĻę naskrka jest zrŇnicowana, a w zaleŇnoĻci od poþoŇenia na skrze wynosi od 0,7-1,24 mm, a gruboĻę warstwy rogowej od 6,0-15 µ m. Warstwa rogowa chroni ustrj przed niekontrolowanĢ utratĢ wody i innych substancji wystħpujĢcych w organiŅmie. Procesy wydalnicze skry sĢ kontrolowane przez gruczoþy þojowe i potowe. W zrogowaciaþym naskrku wystħpuje 14-27 warstw podþuŇnych obumarþych komrek, o gruboĻci 0,5mm i dþugoĻci 30-40 µ m. Komrki sĢ w niej ĻciĻle upakowane w dolnej czħĻci, a im wyŇej ich upakowanie jest luŅniejsze. Dziennie zþuszcza siħ koþo 1-2 warstw zrogowaciaþego naskrka. Zewnħtrzna warstwa warstwy rogowej pokryta jest cienkim filmem lipidowym, zbudowanym z lipidw pochodzĢcych z gruczoþw þojowych, oraz wypeþnienia miħdzykomrkowego. Bþona komrkowa warstwy komrek jest zbudowana w 60% z substancji lipidowych o rŇnej budowie. Wnħtrze ich wypeþnione jest substancjami keratynowymi i innymi biaþkami, oraz w okoþo 10% skþadnikami lipidowymi. Przestrzenie miħdzykomrkowe sĢ wypeþnione mieszaninĢ mukopolisacharydw i substancji lipidowych stanowiĢcych okoþo 80% tego wypeþnienia. WĻrd substancji lipidowych wystħpujĢ: fosfolipidy, ceramidy, mono i diglicerydy, sterole, wolne kwasy tþuszczowe oraz szereg innych substancji. Substancje lipidowe sĢ uþoŇone wypeþnieniem miħdzykomrkowycm w postaci bimolekularnej warstwy lipidowej, czyli miceli laminarnej. Warstwa rogowa odnawia siħ w cyklu okoþo dwudziestokilkudniowym, a caþy naskrek w cyklu 45-75 dniowym. Mechanizm wchþaniania substancji leczninczych przez skrħ: Z zaaplikowanego preparatu transdermalnego substancja lecznicza dyfunduje do zrogowaciaþego naskrka z rezerwuaru (proces penetracji). Dalej przenika do gþħbszych warstw naskrka (proces permetacji), a nastħpnie jest absorbowany przez naczynia krwionoĻne. SzybkkoĻę tego procesu limituje warstwa zrogowaciaþego naskrka, gdyŇ stanowi ona najwiħkszy opr dyfuzyjny podczas wchþaniania transdermalnego. PrzenikliwoĻę ze zrogowaciaþego naskrka jest zrŇnicowana w zaleŇnoĻci od oklicy ciaþa. Oglnie lepiej sĢ przepuszczalne wewnħtrzne strony ciaþa, a trudniej zewnħtrzne. Pierwsze preparaty transdermalne byþy stosowane za uchem. Wchþanianie jest uzaleŇnione rwnieŇ od rodzaju substancji leczniczej: Lek SzybkoĻę penetracji µ g/cm 3 /h 300 13 0,00013 ZaleŇy od rozpuszczalnoĻci w wodzie i lipidach, oraz wspþczynnika podziaþu O/W. Budowa naskrka jest zrŇnicowana pod wzglħdem lipofilnoĻci, wiħc istniejĢ rŇne drogi przenikania substancji leczn. Ryc. Drogi penetracji transepidermalnej: 1 - miħdzy komrkami, 2- przez komrki. 19 1. L-efedryna 2. Nitrogliceryna 3. Digitoksyna [ Pobierz całość w formacie PDF ] |